Un estudio de fase II de tucatinib y ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes con tumores sólidos metastásicos positivos para HER2 y metástasis en el cerebro (TUCATEMEB)

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido metastásico positivo para HER2 confirmado histológicamente. Positividad de HER2 definida como sobreexpresión de HER2 por inmunohistoquímica (IHC) 3+ o 2+ e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) positiva y/o amplificación de HER2 por hibridación in situ (ISH) o secuenciación de próxima generación (NGS) y/o activación de mutación ERBB2 (s) (verificado por MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Los pacientes deben tener uno de los siguientes en la resonancia magnética cerebral de detección:

   • Metástasis cerebrales no tratadas que no requieren terapia local inmediata del SNC
   • Metástasis cerebrales previamente tratadas con progresión de lesiones previas o lesiones nuevas, pero que no requieren terapia local inmediata del SNC
   • Al menos una lesión cerebral no tratada medible ≥0,5 cm y <3,0 cm en el eje más largo
   • Se permite la radiocirugía SRS previa (debe completarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio) siempre que el volumen de tratamiento anterior no se superponga con los objetivos actuales.
3. Enfermedad extracraneal medible (según RECIST v1.1) o evaluable.
4. El tratamiento previo con tratamientos dirigidos contra HER2, como trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib o tucatinib, está permitido, pero no es obligatorio. Los pacientes con cáncer de mama y gástrico deben haber recibido al menos 1 línea de tratamiento dirigido contra HER2.
5. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (Apéndice B).
7. Esperanza de vida ≥3 meses, a juicio del investigador.

8. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1200/µL
   • Recuento de plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥9g/dL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada es ≤1,5 ​​× LSN
   • Transaminasas (AST/ALT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Nivel de creatinina <1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥50 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación de estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) según corresponda.
9. Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que se tome medicación que altere el INR y el PTT/aPTT.
10. FEVI ≥50 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) documentada dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

11. Para pacientes en edad fértil, según se define en la Sección 4.3, se aplican las siguientes estipulaciones:

    • Debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 mIU/mL o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Una paciente con un resultado falso positivo y verificación documentada de que la paciente no está embarazada será elegible.
    • Debe aceptar no intentar quedar embarazada durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
    • Debe aceptar no amamantar ni donar óvulos desde el momento del consentimiento informado y durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
    • Si es sexualmente activo de una manera que podría conducir a un embarazo, debe usar constantemente métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, métodos que logran una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta) comenzando en el momento del consentimiento informado y continuando durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.

    Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    i. Dispositivo intrauterino ii. Oclusión/ligadura de trompas bilateral iii. Pareja vasectomizada iv. Abstinencia sexual cuando sea el estilo de vida preferido y habitual del paciente.

12. Para los pacientes que pueden engendrar hijos, se aplican las siguientes estipulaciones:

    • Debe aceptar no donar esperma a partir del momento del consentimiento informado y durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
    • Si es sexualmente activo con una persona en edad fértil de una manera que podría conducir a un embarazo, debe usar constantemente un método anticonceptivo de barrera a partir del momento del consentimiento informado y continuar durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la dosis final de estudio de tratamiento
    • Si es sexualmente activo con una persona que está embarazada o amamantando, debe usar constantemente un método anticonceptivo de barrera a partir del momento del consentimiento informado y durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
13. El paciente o el representante legalmente aceptable del paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito.
14. Debe estar dispuesto a someterse a una biopsia según lo requiera el estudio, si el investigador lo considera clínicamente seguro y factible.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes en la resonancia magnética cerebral de detección:

   • Cualquier lesión cerebral no tratada > 3,0 cm de tamaño
   • Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden representar un riesgo para el paciente (p. ej., lesiones del tronco encefálico). Los pacientes que se someten a tratamiento local para tales lesiones aún pueden ser elegibles para el estudio según el criterio de inclusión n.º 2.
2. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente).
3. Convulsiones parciales complejas o generalizadas mal controladas (>1/semana), o manifestación de progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC.
4. Antecedentes de reacciones alérgicas a trastuzumab o compuestos química o biológicamente similares a tucatinib, excepto RRP de grado 1 o 2 a trastuzumab que se manejaron con éxito, o alergia conocida a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
5. Tratamiento con cualquier terapia anticancerosa sistémica o agente en investigación dentro de las 5 vidas medias (del fármaco) o dentro de los 21 días (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

6. Cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones:

   • Alopecia;
   • Neuropatía, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2;
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo.

7. Enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa como:

   • Arritmia ventricular que requiere tratamiento
   • Hipertensión sintomática o hipertensión asintomática no controlada según lo determine el investigador
   • Cualquier antecedente de ICC sintomática, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o disminución de la FEVI
   • Disnea severa en reposo (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] ≥ Grado 3) debido a complicaciones de malignidad avanzada o hipoxia que requieren oxigenoterapia suplementaria
   • Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de grado 2 o mayor en el electrocardiograma (ECG) de detección.
8. Infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Incapaz por cualquier motivo de someterse a una resonancia magnética del cerebro con contraste.
10. Haber usado un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de las 5 semividas posteriores al inhibidor, o un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. (Apéndice C y Apéndice D). El uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 o inductores o inhibidores de CYP2C8 también está prohibido durante el tratamiento del estudio y durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Se debe evitar el uso de sustratos sensibles de CYP3A (Apéndice E) 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio.
11. Portador conocido del virus de la hepatitis B o hepatitis C o tiene otra enfermedad hepática crónica conocida.
12. Estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana.
13. Pacientes que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas desde el momento del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. No puede tragar píldoras o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de la medicación.
15. Otros factores médicos, sociales o psicosociales que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad del paciente o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
16. Evidencia dentro de 1 año del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.
17. Pacientes que son elegibles para el estudio HER2CLIMB-02 (NCT03975647) y pueden inscribirse en ese estudio.