Eine Phase-II-Studie mit Tucatinib und Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei Patienten mit HER2-positiven metastasierenden soliden Tumoren und Metastasen im Gehirn (TUCATEMEB)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter HER2-positiver metastasierter solider Tumor. HER2-Positivität definiert als HER2-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) 3+ oder 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv und/oder HER2-Amplifikation durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) und/oder aktivierende ERBB2-Mutation (s) (verifiziert durch MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Die Patienten müssen beim Screening-MRT des Gehirns eines der folgenden Merkmale aufweisen:

   • Unbehandelte Hirnmetastasen, die keine sofortige lokale ZNS-Therapie erfordern
   • Vorbehandelte Hirnmetastasen mit Progression früherer Läsionen oder neuen Läsionen, die jedoch keine sofortige lokale ZNS-Therapie erfordern
   • Mindestens eine messbare unbehandelte Hirnläsion ≥ 0,5 cm und < 3,0 cm in der längsten Achse
   • Eine vorherige SRS-Radiochirurgie (muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein) ist zulässig, solange sich das vorherige Behandlungsvolumen nicht mit den aktuellen Zielen überschneidet.
3. Messbare (gemäß RECIST v1.1) oder auswertbare extrakranielle Erkrankung.
4. Eine vorherige Behandlung mit HER2-gerichteten Behandlungen wie Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Neratinib, Lapatinib oder Tucatinib ist erlaubt, aber nicht erforderlich. Patientinnen mit Brust- und Magenkrebs müssen mindestens 1 Linie einer zielgerichteten HER2-Behandlung erhalten haben.
5. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (Anhang B).
7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate nach Meinung des Prüfarztes.

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.200/µl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
   • Hämoglobin ≥9g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die aufgenommen werden können, wenn konjugiertes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt
   • Transaminasen (AST/ALT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Kreatininspiegel < 1,5 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studiengleichung, sofern anwendbar.
9. International normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, es werden Medikamente verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie INR und PTT/aPTT verändern.
10. LVEF ≥50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, dokumentiert innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

11. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter, wie in Abschnitt 4.3 definiert, gelten die folgenden Bestimmungen:

    • Muss innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit von 25 mIU / ml oder äquivalente Einheiten von Beta-Human-Choriongonadotropin [β-hCG]) aufweisen. Eine Patientin mit einem falsch positiven Ergebnis und einem dokumentierten Nachweis, dass die Patientin nicht schwanger ist, kommt in Frage.
    • Muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu versuchen, schwanger zu werden
    • Muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen oder Eizellen zu spenden
    • Wenn Sie in einer Weise sexuell aktiv sind, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung konsequent hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr erreichen). Fortsetzung während der gesamten Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

    Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

    ich. Intrauterinpessar ii. Bilateraler Tubenverschluss/-ligatur iii. Vasektomieter Partner iv. Sexuelle Abstinenz, wenn dies die bevorzugte und übliche Wahl des Lebensstils des Patienten ist.

12. Für Patientinnen und Patienten, die Kinder zeugen können, gelten folgende Regelungen:

    • Muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden
    • Wenn Sie mit einer Person im gebärfähigen Alter in einer Weise sexuell aktiv sind, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis konsequent eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden Studienbehandlung
    • Wenn Sie mit einer schwangeren oder stillenden Person sexuell aktiv sind, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung konsequent eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
13. Der Patient oder der gesetzlich zulässige Vertreter des Patienten muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
14. Muss bereit sein, sich einer von der Studie geforderten Biopsie zu unterziehen, wenn dies vom Prüfarzt als klinisch sicher und machbar angesehen wird.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen beim Screening des Gehirn-MRT keines der folgenden Merkmale aufweisen:

   • Alle unbehandelten Hirnläsionen > 3,0 cm groß
   • Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, wo eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. B. Hirnstammläsionen). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung solcher Läsionen unterziehen, können dennoch für die Studie auf der Grundlage des Einschlusskriteriums Nr. 2 in Frage kommen.
2. Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent).
3. Schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder Manifestation einer neurologischen Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gerichteter Therapie.
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Trastuzumab oder Verbindungen, die Tucatinib chemisch oder biologisch ähnlich sind, mit Ausnahme von IRRs Grad 1 oder 2 gegen Trastuzumab, die erfolgreich behandelt wurden, oder bekannter Allergie gegen einen der Hilfsstoffe in den Studienmedikamenten.
5. Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie oder einem Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten (des Arzneimittels) oder innerhalb von 21 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

6. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Alopezie;
   • Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss;
   • Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von ≤ Grad 1 aufweisen und vollständig abgeklungen sein muss.

7. Klinisch signifikante Herz-Lungen-Erkrankungen wie:

   • Therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie
   • Symptomatische Hypertonie oder unkontrollierte asymptomatische Hypertonie, wie vom Prüfarzt festgestellt
   • Jegliche Vorgeschichte von symptomatischer CHF, linksventrikulärer systolischer Dysfunktion oder Abnahme der LVEF
   • Schwere Dyspnoe in Ruhe (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grad 3) aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder Hypoxie, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordern
   • Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) Grad 2 oder höher im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
8. Bekannter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
9. Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage, sich einer Kontrast-MRT des Gehirns zu unterziehen.
10. Haben einen starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitor innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder einen starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktor innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung verwendet. (Anhang C und Anhang D). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder CYP2C8-Induktoren oder -Inhibitoren ist während der Studienbehandlung und für 2 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung ebenfalls verboten. Die Anwendung sensitiver CYP3A-Substrate (Anhang E) sollte 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studienbehandlung vermieden werden.
11. Bekannter Träger des Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus oder hat eine andere bekannte chronische Lebererkrankung.
12. Bekannter positiver Status des humanen Immundefizienzvirus.
13. Patientinnen, die ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
14. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder hat eine signifikante GI-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde.
15. Andere medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
16. Nachweis einer anderen Malignität innerhalb von 1 Jahr nach Beginn der Studienbehandlung, die eine systemische Behandlung erforderte.
17. Patienten, die für die HER2CLIMB-02-Studie (NCT03975647) in Frage kommen und in diese Studie aufgenommen werden können.