Een fase II-studie van Tucatinib en Ado-trastuzumab-emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde solide tumoren en metastasen naar de hersenen (TUCATEMEB)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde HER2-positieve uitgezaaide solide tumor. HER2-positiviteit gedefinieerd als HER2-overexpressie door immunohistochemie (IHC) 3+ of 2+ en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) positief en/of HER2-amplificatie door in situ hybridisatie (ISH) of next generation sequencing (NGS) en/of activerende ERBB2-mutatie (s) (geverifieerd door MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Patiënten moeten een van de volgende symptomen hebben op de hersen-MRI-screening:

   • Onbehandelde hersenmetastasen waarvoor geen onmiddellijke lokale CZS-therapie nodig is
   • Eerder behandelde hersenmetastasen met progressie van eerdere laesies of nieuwe laesies, maar waarvoor geen onmiddellijke lokale CZS-therapie nodig is
   • Ten minste één meetbare onbehandelde hersenlaesie ≥0,5 cm en <3,0 cm in de langste as
   • Voorafgaande SRS-radiochirurgie (moet worden voltooid binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling) is toegestaan ​​zolang het vorige behandelingsvolume niet overlapt met de huidige doelen.
3. Meetbare (volgens RECIST v1.1) of evalueerbare extracraniale ziekte.
4. Voorafgaande behandeling met HER2-gerichte behandelingen zoals trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib of tucatinib is toegestaan, maar niet vereist. Patiënten met borst- en maagkanker moeten ten minste 1 regel HER2-gerichte behandeling hebben gekregen.
5. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (bijlage B).
7. Levensverwachting ≥3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.

8. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.200/µL
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL
   • Hemoglobine ≥9g/dL
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert, die kunnen worden ingeschreven als geconjugeerd bilirubine ≤1,5 ​​× ULN is
   • Transaminasen (AST/ALAT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
   • Creatininegehalte <1,5 x ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 met behulp van de studievergelijking Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), indien van toepassing.
9. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij op medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en PTT/aPTT verandert.
10. LVEF ≥50% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan gedocumenteerd binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

11. Voor patiënten die zwanger kunnen worden, zoals gedefinieerd in rubriek 4.3, gelden de volgende bepalingen:

    • Moet een negatief serum- of urine-zwangerschapstestresultaat hebben (minimale gevoeligheid van 25 mIU/ml of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) resultaat binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Een patiënt met een vals-positief resultaat en gedocumenteerde verificatie dat de patiënt niet zwanger is, komt in aanmerking.
    • Moet ermee instemmen om niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Als u seksueel actief bent op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (d.w.z. methoden die een mislukkingspercentage van <1% per jaar bereiken wanneer ze consistent en correct worden gebruikt) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en voortduren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    i. Spiraaltje ii. Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders iii. Gesteriliseerde partner iv. Seksuele onthouding wanneer dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijlkeuze van de patiënt is.

12. Voor patiënten die kinderen kunnen verwekken gelden de volgende bepalingen:

    • Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende de hele studie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
    • Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een manier die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moet u consequent een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en voortgezet tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
    • Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet u consequent een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en voortgezet tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. De patiënt of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
14. Moet bereid zijn om biopsie te ondergaan zoals vereist door de studie, indien klinisch als veilig en haalbaar beschouwd door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen geen van de volgende symptomen hebben op de screening-MRI van de hersenen:

   • Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 3,0 cm
   • Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico voor de patiënt kan vormen (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die een lokale behandeling voor dergelijke laesies ondergaan, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor de studie op basis van inclusiecriterium #2.
2. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van >2 mg dexamethason (of equivalent).
3. Slecht gecontroleerde (>1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen, of manifestatie van neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie.
4. Voorgeschiedenis van allergische reacties op trastuzumab of verbindingen die chemisch of biologisch vergelijkbaar zijn met tucatinib, behalve IRR's van graad 1 of 2 op trastuzumab die met succes werden behandeld, of bekende allergie voor een van de hulpstoffen in de onderzoeksgeneesmiddelen.
5. Behandeling met een systemische antikankertherapie of onderzoeksmiddel binnen 5 halfwaardetijden (van het geneesmiddel) of binnen 21 dagen (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

6. Elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1, met de volgende uitzonderingen:

   • Alopecia;
   • Neuropathie, die moet zijn opgelost tot ≤ Graad 2;
   • Congestief hartfalen (CHF), dat op het moment van optreden ≤ graad 1 in ernst moet zijn en volledig moet zijn verdwenen.

7. Klinisch significante cardiopulmonale aandoeningen zoals:

   • Ventriculaire aritmie die therapie vereist
   • Symptomatische hypertensie of ongecontroleerde asymptomatische hypertensie zoals bepaald door de onderzoeker
   • Elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF, systolische linkerventrikeldisfunctie of afname van LVEF
   • Ernstige kortademigheid in rust (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Graad 3) als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of hypoxie waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig is
   • Graad 2 of hoger gecorrigeerde QT-interval (QTc) verlenging op screening elektrocardiogram (ECG).
8. Bekend myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
9. Kan om welke reden dan ook geen contrast-MRI van de hersenen ondergaan.
10. Een sterke cytochroom P450 (CYP)2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. (Bijlage C en Bijlage D). Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of CYP2C8-inductoren of -remmers is ook verboden tijdens de studiebehandeling en gedurende 2 weken na stopzetting van de studiebehandeling. Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten (bijlage E) moet 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studiebehandeling worden vermeden.
11. Bekende drager van het hepatitis B- of hepatitis C-virus of een andere bekende chronische leveraandoening.
12. Bekende positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus.
13. Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Kan geen pillen slikken of heeft een significante GI-aandoening die adequate orale absorptie van medicatie zou verhinderen.
15. Andere medische, sociale of psychosociale factoren die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de patiënt of de naleving van de onderzoeksprocedures.
16. Bewijs binnen 1 jaar na aanvang van de studiebehandeling van een andere maligniteit die systemische behandeling vereiste.
17. Patiënten die in aanmerking komen voor de HER2CLIMB-02-studie (NCT03975647) en die kunnen worden ingeschreven voor die studie.