Une étude de phase II sur le tucatinib et l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques HER2 positives et de métastases cérébrales (TUCATEMEB)

Critère d'intégration:

1. Tumeur solide métastatique HER2 positive confirmée histologiquement. Positivité HER2 définie comme une surexpression de HER2 par immunohistochimie (IHC) 3+ ou 2+ et hybridation in situ en fluorescence (FISH) positive et/ou amplification HER2 par hybridation in situ (ISH) ou séquençage de nouvelle génération (NGS) et/ou mutation ERBB2 activatrice (s) (vérifié par le MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants sur l'IRM cérébrale de dépistage :

   • Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat du SNC
   • Métastases cérébrales déjà traitées avec progression de lésions antérieures ou de nouvelles lésions, mais ne nécessitant pas de traitement local immédiat du SNC
   • Au moins une lésion cérébrale non traitée mesurable ≥ 0,5 cm et < 3,0 cm dans l'axe le plus long
   • Une radiochirurgie SRS antérieure (doit être effectuée dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude) est autorisée tant que le volume de traitement précédent ne chevauche pas les objectifs actuels.
3. Maladie extracrânienne mesurable (selon le RECIST v1.1) ou évaluable.
4. Un traitement préalable avec des traitements ciblant HER2 tels que le trastuzumab, le pertuzumab, le T-DM1, le nératinib, le lapatinib ou le tucatinib est autorisé, mais pas obligatoire. Les patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'estomac doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement ciblé HER2.
5. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (annexe B).
7. Espérance de vie ≥ 3 mois, de l'avis de l'investigateur.

8. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 200/µL
   • Numération plaquettaire ≥100 000/µL
   • Hémoglobine ≥9g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 × LSN
   • Transaminases (AST/ALT) ≤ 1,5 × LSN (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
   • Niveau de créatinine < 1,5 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) selon le cas.
9. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si vous prenez des médicaments connus pour modifier l'INR et le PTT/aPTT.
10. FEVG ≥ 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) documentée dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude.

11. Pour les patientes en âge de procréer, telles que définies à la rubrique 4.3, les dispositions suivantes s'appliquent :

    • Doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 mUI/mL ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) résultat dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'étude. Une patiente avec un résultat faussement positif et une vérification documentée que la patiente n'est pas enceinte sera éligible.
    • Doit accepter de ne pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
    • Doit accepter de ne pas allaiter ou de ne pas donner d'ovules à partir du moment du consentement éclairé et de continuer tout au long de l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
    • Si sexuellement actif d'une manière qui pourrait mener à une grossesse, doit utiliser systématiquement des méthodes de contraception très efficaces (c. tout au long de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Les méthodes très efficaces de contraception comprennent :

    je. Dispositif intra-utérin ii. Occlusion/ligature bilatérale des trompes iii. Partenaire vasectomisé iv. Abstinence sexuelle lorsqu'elle est le choix de vie préféré et habituel du patient.

12. Pour les patients qui peuvent engendrer des enfants, les stipulations suivantes s'appliquent :

    • Doit accepter de ne pas donner de sperme à partir du moment du consentement éclairé et tout au long de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
    • Si sexuellement actif avec une personne en âge de procréer d'une manière qui pourrait conduire à une grossesse, doit utiliser systématiquement une méthode contraceptive de barrière commençant au moment du consentement éclairé et se poursuivant tout au long de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de étudier le traitement
    • Si sexuellement actif avec une personne enceinte ou qui allaite, doit utiliser systématiquement une méthode contraceptive de barrière en commençant au moment du consentement éclairé et en continuant tout au long de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
13. Le patient ou son représentant légalement acceptable doit fournir un consentement éclairé écrit.
14. Doit être prêt à subir une biopsie comme l'exige l'étude, si cela est cliniquement considéré comme sûr et faisable par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants lors de l'IRM cérébrale de dépistage :

   • Toute lésion cérébrale non traitée > 3,0 cm
   • Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où une augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par exemple, des lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base du critère d'inclusion #2.
2. Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de> 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent).
3. Crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou manifestation d'une progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé vers le SNC.
4. Antécédents de réactions allergiques au trastuzumab ou à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au tucatinib, à l'exception des RLP de grade 1 ou 2 au trastuzumab qui ont été gérés avec succès, ou allergie connue à l'un des excipients des médicaments à l'étude.
5. Traitement avec tout traitement anticancéreux systémique ou agent expérimental dans les 5 demi-vies (du médicament) ou dans les 21 jours (selon la période la plus longue) avant le début du traitement de l'étude.

6. Toute toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs qui n'a pas été résolue à un grade ≤ 1, avec les exceptions suivantes :

   • Alopécie;
   • Neuropathie, qui doit être résolue à ≤ Grade 2 ;
   • Insuffisance cardiaque congestive (ICC), qui doit avoir été ≤ Grade 1 en gravité au moment de l'apparition et doit avoir complètement disparu.

7. Maladie cardio-pulmonaire cliniquement significative telle que :

   • Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement
   • Hypertension symptomatique ou hypertension asymptomatique non contrôlée telle que déterminée par l'investigateur
   • Tout antécédent d'ICC symptomatique, de dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche ou de diminution de la FEVG
   • Dyspnée sévère au repos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grade 3) due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou d'une hypoxie nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire
   • Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) de grade 2 ou plus sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
8. Infarctus du myocarde connu ou angor instable dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude.
9. Impossible pour une raison quelconque de subir une IRM de contraste du cerveau.
10. Avoir utilisé un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'étude. (Annexe C et Annexe D). L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP2C8 est également interdite pendant le traitement de l'étude et pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement de l'étude. L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A (annexe E) doit être évitée 2 semaines avant le début du traitement de l'étude et pendant le traitement de l'étude.
11. Porteur connu du virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ou a une autre maladie hépatique chronique connue.
12. Statut positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine.
13. Patientes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Incapable d'avaler des pilules ou a une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait une absorption orale adéquate des médicaments.
15. Autres facteurs médicaux, sociaux ou psychosociaux qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient avoir un impact sur la sécurité des patients ou le respect des procédures de l'étude.
16. Preuve dans l'année suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique.
17. Patients éligibles pour l'étude HER2CLIMB-02 (NCT03975647) et pouvant être inclus dans cette étude.