Badanie II fazy dotyczące stosowania tukatynibu i ado-trastuzumabu emtanzyny (T-DM1) u pacjentów z HER2-dodatnimi przerzutowymi guzami litymi i przerzutami do mózgu (TUCATEMEB)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony HER2-dodatni guz lity z przerzutami. HER2-pozytywność zdefiniowana jako nadekspresja HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC) 3+ lub 2+ i fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) dodatnia i/lub amplifikacja HER2 przez hybrydyzację in situ (ISH) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) i/lub aktywacja mutacji ERBB2 (s) (zweryfikowane przez MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych badań przesiewowych MRI mózgu:

   • Nieleczone przerzuty do mózgu niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej OUN
   • Wcześniej leczone przerzuty do mózgu z progresją wcześniejszych zmian lub nowymi zmianami, ale niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej OUN
   • Co najmniej jedna mierzalna nieleczona zmiana w mózgu ≥0,5 cm i <3,0 cm w najdłuższej osi
   • Wcześniejsza radiochirurgia SRS (musi zostać zakończona w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania) jest dozwolona, ​​o ile poprzednia objętość leczenia nie pokrywa się z obecnymi wartościami docelowymi.
3. Mierzalna (zgodnie z RECIST v1.1) lub możliwa do oceny choroba pozaczaszkowa.
4. Wcześniejsze leczenie lekami ukierunkowanymi na HER2, takimi jak trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratynib, lapatynib lub tukatynib, jest dozwolone, ale nie wymagane. Pacjenci z rakiem piersi i żołądka muszą otrzymać co najmniej 1 linię leczenia ukierunkowanego na HER2.
5. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Załącznik B).
7. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące w opinii badacza.

8. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1200/µl
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/µl
   • Hemoglobina ≥9g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi ≤1,5 ​​× GGN
   • Transaminazy (AST/ALT) ≤1,5 ​​× GGN (≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
   • Stężenie kreatyniny <1,5 x GGN lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 przy użyciu równania badania modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD), jeśli ma to zastosowanie.
9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT)/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50%, jak oceniono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) udokumentowanej w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

11. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym, zgodnie z definicją w punkcie 4.3, zastosowanie mają następujące postanowienia:

    • Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 mIU/ml lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjentka z wynikiem fałszywie dodatnim i udokumentowanym potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, zostanie zakwalifikowana.
    • Musi wyrazić zgodę na niepróbowanie zajścia w ciążę podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    • Musi wyrazić zgodę, aby nie karmić piersią ani nie być dawcą komórek jajowych, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania oraz przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    • Jeśli jest aktywna seksualnie w sposób, który może prowadzić do ciąży, musi konsekwentnie stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (tj. kontynuowane przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    ja. Wkładka wewnątrzmaciczna ii. Obustronna niedrożność/podwiązanie jajowodów iii. Partner po wazektomii iv. Wstrzemięźliwość seksualna, gdy jest preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta.

12. W przypadku pacjentów, którzy mogą spłodzić dzieci, obowiązują następujące postanowienia:

    • Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    • W przypadku aktywności seksualnej z osobą w wieku rozrodczym w sposób, który może prowadzić do ciąży, należy konsekwentnie stosować barierową metodę antykoncepcji, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
    • W przypadku aktywności seksualnej z osobą, która jest w ciąży lub karmi piersią, musi konsekwentnie stosować mechaniczną metodę antykoncepcji, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Pacjent lub prawnie akceptowany przedstawiciel pacjenta musi przedstawić pisemną świadomą zgodę.
14. Musi wyrazić chęć poddania się biopsji zgodnie z wymaganiami badania, jeśli badacz uzna to za bezpieczne i wykonalne klinicznie.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie mogą mieć żadnego z poniższych wyników w badaniu przesiewowym MRI mózgu:

   • Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości >3,0 cm
   • Wszelkie zmiany w mózgu, które mogą wymagać natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (między innymi) zmiany w miejscach anatomicznych, których powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem może stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. zmiany w pniu mózgu). Pacjenci poddawani miejscowemu leczeniu takich zmian mogą nadal kwalifikować się do badania w oparciu o kryteria włączenia nr 2.
2. Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w całkowitej dawce dobowej >2 mg deksametazonu (lub równoważnej).
3. Słabo kontrolowane (>1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub manifestacja progresji neurologicznej z powodu przerzutów do mózgu pomimo terapii ukierunkowanej na OUN.
4. Historia reakcji alergicznych na trastuzumab lub związki chemicznie lub biologicznie podobne do tukatynibu, z wyjątkiem IRR stopnia 1 lub 2 na trastuzumab, które zostały skutecznie opanowane, lub znana alergia na którąkolwiek substancję pomocniczą w badanych lekach.
5. Leczenie jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub badanym środkiem w ciągu 5 okresów półtrwania (leku) lub w ciągu 21 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

6. Jakakolwiek toksyczność związana z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami:

   • łysienie;
   • Neuropatia, która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.;
   • Zastoinowa niewydolność serca (CHF), która w chwili wystąpienia musiała mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić.

7. Klinicznie istotna choroba sercowo-płucna, taka jak:

   • Arytmia komorowa wymagająca leczenia
   • Nadciśnienie objawowe lub niekontrolowane nadciśnienie bezobjawowe, określone przez badacza
   • Jakakolwiek historia objawowej CHF, dysfunkcji skurczowej lewej komory lub zmniejszenia LVEF
   • Ciężka duszność spoczynkowa (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ stopnia 3) spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub niedotlenieniem wymagającym dodatkowej tlenoterapii
   • Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) stopnia 2 lub wyższego w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
8. Rozpoznany zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Niezdolny z jakiegokolwiek powodu do poddania się MRI mózgu z kontrastem.
10. stosowali silny inhibitor cytochromu P450 (CYP)2C8 w ciągu 5 okresów półtrwania inhibitora lub silny induktor CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Dodatek C i Dodatek D). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 lub induktorów lub inhibitorów CYP2C8 jest również zabronione podczas leczenia badanego leku i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu. Należy unikać stosowania wrażliwych substratów CYP3A (Załącznik E) na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i podczas leczenia w ramach badania.
11. Znany nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C lub ma inną znaną przewlekłą chorobę wątroby.
12. Znany pozytywny status ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
13. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę od momentu wyrażenia świadomej zgody do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Niezdolny do połykania tabletek lub ma poważną chorobę przewodu pokarmowego, która uniemożliwia odpowiednie doustne wchłanianie leku.
15. Inne czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta lub zgodność z procedurami badania.
16. Dowody w ciągu 1 roku od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego.
17. Pacjenci, którzy kwalifikują się do badania HER2CLIMB-02 (NCT03975647) i mogą zostać włączeni do tego badania.