Studie fáze II tucatinibu a ado-trastuzumab emtansinu (T-DM1) u pacientů s HER2-pozitivními metastatickými solidními nádory a metastázami do mozku (TUCATEMEB)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní metastatický solidní nádor. HER2 pozitivita definovaná jako HER2 overexprese imunohistochemicky (IHC) 3+ nebo 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) pozitivní a/nebo HER2 amplifikace in situ hybridizací (ISH) nebo sekvenováním nové generace (NGS) a/nebo aktivací ERBB2 mutace (s) (ověřeno MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Pacienti musí mít na screeningové MRI mozku jedno z následujících:

   • Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii CNS
   • Dříve léčené mozkové metastázy s progresí předchozích lézí nebo nových lézí, které však nevyžadují okamžitou lokální terapii CNS
   • Alespoň jedna měřitelná neléčená léze mozku ≥0,5 cm a <3,0 cm v nejdelší ose
   • Předchozí radiochirurgie SRS (musí být dokončena do 7 dnů od zahájení studijní léčby) je povolena, pokud se objem předchozí léčby nepřekrývá s aktuálními cíli.
3. Měřitelné (podle RECIST v1.1) nebo hodnotitelné extrakraniální onemocnění.
4. Předchozí léčba léčbou cílenými na HER2, jako je trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib nebo tucatinib, je povolena, ale není vyžadována. Pacientky s rakovinou prsu a žaludku musí podstoupit alespoň 1 linii cílené léčby HER2.
5. Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (příloha B).
7. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího.

8. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 28 dnů před zahájením studie:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1 200/µL
   • Počet krevních destiček ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Transaminázy (AST/ALT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Hladina kreatininu <1,5 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 za použití rovnice studie Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD), pokud je to vhodné.
9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, s výjimkou léků, o kterých je známo, že mění INR a PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50 % podle hodnocení echokardiogramem (ECHO) nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentovaným během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.

11. Pro pacienty ve fertilním věku, jak je definováno v části 4.3, platí následující ustanovení:

    • Musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči (minimální citlivost 25 mIU/ml nebo ekvivalentních jednotek beta-lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) do 3 dnů před zahájením studijní léčby. Do studie bude zařazena pacientka s falešně pozitivním výsledkem a zdokumentovaným ověřením, že pacientka není těhotná.
    • Musí souhlasit, že se nepokusí otěhotnět během studie a alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby
    • Musí souhlasit s tím, že nebude kojit ani darovat vajíčka počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby
    • Pokud je sexuálně aktivní způsobem, který by mohl vést k otěhotnění, musí důsledně používat vysoce účinné metody antikoncepce (tj. metody, které při důsledném a správném používání dosahují míry selhání <1 % ročně), počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračování v průběhu studie a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    i. Nitroděložní tělísko ii. Bilaterální tubární okluze/ligace iii. Vasektomovaný partner iv. Sexuální abstinence, pokud je to preferovaná a obvyklá volba životního stylu pacienta.

12. Pro pacienty, kteří mohou zplodit děti, platí následující ustanovení:

    • Musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby
    • Pokud je sexuálně aktivní s osobou ve fertilním věku způsobem, který by mohl vést k otěhotnění, musí důsledně používat bariérovou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
    • Pokud je sexuálně aktivní s osobou, která je těhotná nebo kojící, musí důsledně používat bariérovou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat v průběhu studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
13. Pacient nebo jeho právně přijatelný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
14. Musí být ochoten podstoupit biopsii, jak to vyžaduje studie, pokud to zkoušející klinicky považuje za bezpečné a proveditelné.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesmí mít na screeningové MRI mozku žádné z následujících:

   • Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 3,0 cm
   • Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale bez omezení) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí, mohou být stále způsobilí pro studii na základě zařazovacích kritérií č. 2.
2. Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole symptomů mozkových metastáz v celkové denní dávce >2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu).
3. Špatně kontrolované (>1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo projev neurologické progrese v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS.
4. Anamnéza alergických reakcí na trastuzumab nebo sloučeniny chemicky nebo biologicky podobné tucatinibu, s výjimkou IRR 1. nebo 2. stupně na trastuzumab, které byly úspěšně zvládnuty, nebo známá alergie na kteroukoli pomocnou látku ve studovaných lécích.
5. Léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií nebo zkoumanou látkou během 5 poločasů (léčiva) nebo během 21 dnů (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

6. Jakákoli toxicita související s předchozí terapií rakoviny, která neustoupila do ≤ 1. stupně, s následujícími výjimkami:

   • alopecie;
   • Neuropatie, která musí vymizet do ≤ 2. stupně;
   • Městnavé srdeční selhání (CHF), které v době výskytu muselo být ≤ 1. stupně závažnosti a muselo zcela vymizet.

7. Klinicky významné kardiopulmonální onemocnění, jako jsou:

   • Ventrikulární arytmie vyžadující terapii
   • Symptomatická hypertenze nebo nekontrolovaná asymptomatická hypertenze podle zjištění zkoušejícího
   • Jakákoli anamnéza symptomatického CHF, systolické dysfunkce levé komory nebo snížení LVEF
   • Těžká klidová dušnost (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ 3. stupeň) v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo hypoxie vyžadující doplňkovou oxygenoterapii
   • Prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) stupně 2 nebo vyšší na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
8. Známý infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
9. Z jakéhokoli důvodu nelze podstoupit kontrastní MRI mozku.
10. Použili silný inhibitor cytochromu P450 (CYP)2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo silný induktor CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před zahájením studijní léčby. (Příloha C a Příloha D). Současné užívání silných induktorů CYP3A4 nebo induktorů či inhibitorů CYP2C8 je rovněž zakázáno během studijní léčby a po dobu 2 týdnů po jejím ukončení. Je třeba se vyhnout použití citlivých substrátů CYP3A (příloha E) 2 týdny před zahájením studijní léčby a během studijní léčby.
11. Známý přenašeč viru hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo má jiné známé chronické onemocnění jater.
12. Známý pozitivní stav viru lidské imunodeficience.
13. Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět od doby informovaného souhlasu do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
14. Není schopen spolknout pilulky nebo má závažné onemocnění GI, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků.
15. Další zdravotní, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost pacienta nebo dodržování postupů studie.
16. Důkaz do 1 roku od zahájení studijní léčby jiné malignity, která vyžadovala systémovou léčbu.
17. Pacienti, kteří jsou způsobilí pro studii HER2CLIMB-02 (NCT03975647) a mohou být do této studie zařazeni.