Et fase II-studie af Tucatinib og Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) hos patienter med HER2-positive metastatiske solide tumorer og metastaser til hjernen (TUCATEMEB)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet HER2-positiv metastatisk solid tumor. HER2-positivitet defineret som HER2-overekspression ved immunhistokemi (IHC) 3+ eller 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv og/eller HER2 amplifikation ved in situ hybridisering (ISH) eller næste generations sekventering (NGS) og/eller aktiverende ERBB2 mutation (s) (verificeret af MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Patienter skal have en af ​​følgende på screening af hjerne-MR:

   • Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal CNS-terapi
   • Tidligere behandlede hjernemetastaser med progression af tidligere læsioner eller nye læsioner, men som ikke kræver øjeblikkelig lokal CNS-terapi
   • Mindst én målbar ubehandlet hjernelæsion ≥0,5 cm og <3,0 cm i den længste akse
   • Forudgående SRS-strålekirurgi (skal afsluttes inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen) er tilladt, så længe den tidligere behandlingsvolumen ikke overlapper med de nuværende mål.
3. Målbar (i henhold til RECIST v1.1) eller evaluerbar ekstrakraniel sygdom.
4. Forudgående behandling med HER2-målrettede behandlinger såsom trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib eller tucatinib er tilladt, men ikke påkrævet. Patienter med bryst- og mavekræft skal have modtaget mindst 1 linje HER2 målrettet behandling.
5. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (bilag B).
7. Forventet levetid ≥3 måneder, efter investigators vurdering.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling:

   • Absolut neutrofiltal ≥1.200/µL
   • Blodpladeantal ≥100.000/µL
   • Hæmoglobin ≥9g/dL
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), bortset fra patienter med kendt Gilberts sygdom, som kan tilmeldes, hvis konjugeret bilirubin er ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminaser (AST/ALT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
   • Kreatininniveau <1,5 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af undersøgelsesligningen modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) efter behov.
9. International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning dokumenteret inden for 3 uger før studiebehandlingsstart.

11. For patienter i den fødedygtige alder, som defineret i afsnit 4.3, gælder følgende bestemmelser:

    • Skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheder af beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) inden for 3 dage før studiebehandlingsstart. En patient med et falsk positivt resultat og dokumenteret verifikation af, at patienten ikke er gravid, vil være berettiget.
    • Skal acceptere ikke at forsøge at blive gravid under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Skal acceptere ikke at amme eller donere æg starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Hvis seksuelt aktiv på en måde, der kan føre til graviditet, skal du konsekvent bruge yderst effektive præventionsmetoder (dvs. metoder, der opnår en fejlrate på <1 % om året, når de bruges konsekvent og korrekt) startende på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    jeg. Intrauterin enhed ii. Bilateral tubal okklusion/ligering iii. Vasektomiseret partner iv. Seksuel afholdenhed, når det er patientens foretrukne og sædvanlige livsstilsvalg.

12. For patienter, der kan få børn, gælder følgende bestemmelser:

    • Skal acceptere ikke at donere sæd fra tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Hvis seksuelt aktiv med en person i den fertile alder på en måde, der kan føre til graviditet, skal du konsekvent bruge en barrieremetode til prævention, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
    • Hvis seksuelt aktiv med en person, der er gravid eller ammer, skal du konsekvent bruge en barrieremetode til prævention, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Patienten eller patientens juridisk acceptable repræsentant skal give skriftligt informeret samtykke.
14. Skal være villig til at gennemgå biopsi som krævet af undersøgelsen, hvis undersøgelsen vurderer det klinisk sikkert og muligt.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter må ikke have nogen af ​​følgende på screening af hjerne-MR:

   • Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner >3,0 cm i størrelse
   • Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f.eks. hjernestammelæsioner). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner, kan stadig være kvalificerede til undersøgelsen baseret på inklusionskriterier #2.
2. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på >2 mg dexamethason (eller tilsvarende).
3. Dårligt kontrollerede (>1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifestation af neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi.
4. Anamnese med allergiske reaktioner på trastuzumab eller forbindelser, der kemisk eller biologisk ligner tucatinib, bortset fra grad 1 eller 2 IRR'er over for trastuzumab, som blev behandlet med succes, eller kendt allergi over for et eller flere af hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlerne.
5. Behandling med en hvilken som helst systemisk anticancerterapi eller forsøgsmiddel inden for 5 halveringstider (af lægemidlet) eller inden for 21 dage (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af studiebehandling.

6. Enhver toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, der ikke er løst til ≤ Grad 1, med følgende undtagelser:

   • Alopeci;
   • Neuropati, som skal have forsvundet til ≤ Grad 2;
   • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), som skal have været ≤ Grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten og skal være løst fuldstændigt.

7. Klinisk signifikant hjerte-lungesygdom såsom:

   • Ventrikulær arytmi, der kræver behandling
   • Symptomatisk hypertension eller ukontrolleret asymptomatisk hypertension som bestemt af investigator
   • Enhver historie med symptomatisk CHF, venstre ventrikulær systolisk dysfunktion eller fald i LVEF
   • Alvorlig dyspnø i hvile (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grad 3) på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller hypoxi, der kræver supplerende iltbehandling
   • Grad 2 eller højere korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse på screening-elektrokardiogram (EKG).
8. Kendt myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling.
9. Ude af stand til af nogen grund at gennemgå kontrast MR af hjernen.
10. Har brugt en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren eller en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før påbegyndelse af studiebehandling. (Bilag C og Bilag D). Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere eller CYP2C8-inducere eller -hæmmere er også forbudt under undersøgelsesbehandlingen og i 2 uger efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Brug af følsomme CYP3A-substrater (tillæg E) bør undgås 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsesbehandling.
11. Kendt bærer af hepatitis B eller hepatitis C virus eller har anden kendt kronisk leversygdom.
12. Kendt positiv human immundefekt virusstatus.
13. Patienter, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide fra tidspunktet for informeret samtykke til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Ude af stand til at sluge piller eller har en betydelig GI-sygdom, der ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin.
15. Andre medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
16. Evidens inden for 1 år efter påbegyndelse af studiebehandlingen af ​​en anden malignitet, der krævede systemisk behandling.
17. Patienter, der er kvalificerede til HER2CLIMB-02-undersøgelsen (NCT03975647), og de kan tilmeldes denne undersøgelse.