HER2 양성 전이성 고형 종양 및 뇌 전이 환자를 대상으로 한 Tucatinib 및 Ado-trastuzumab Emtansine(T-DM1)의 2상 연구(TUCATEMEB)

포함 기준:

1. 조직학적으로 확인된 HER2 양성 전이성 고형 종양. HER2 양성은 면역조직화학(IHC) 3+ 또는 2+에 의한 HER2 과발현 및 FISH(Fluorescence in situ hybridization) 양성 및/또는 ISH(in situ hybridization) 또는 NGS(next generation sequencing) 및/또는 활성화 ERBB2 돌연변이에 의한 HER2 증폭으로 정의됩니다. (s) (MDACC Precision Oncology Decision Support에 의해 검증됨).

2. 환자는 스크리닝 뇌 MRI에서 다음 중 하나를 가져야 합니다.

   • 즉각적인 국소 CNS 요법이 필요하지 않은 치료되지 않은 뇌 전이
   • 이전 병변 또는 새로운 병변의 진행과 함께 이전에 치료받은 뇌 전이이지만 즉각적인 국소 CNS 요법이 필요하지 않은 경우
   • 가장 긴 축에서 0.5cm 이상 및 3.0cm 미만의 측정 가능한 치료되지 않은 뇌 병변이 하나 이상 있습니다.
   • 이전 SRS 방사선 수술(연구 치료 시작 7일 이내에 완료해야 함)은 이전 치료 볼륨이 현재 목표와 겹치지 않는 한 허용됩니다.
3. 측정 가능(RECIST v1.1에 따라) 또는 평가 가능한 두개외 질환.
4. trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib 또는 tucatinib과 같은 HER2 표적 치료제로 사전 치료가 허용되지만 필수는 아닙니다. 유방암 및 위암 환자는 HER2 표적 치료를 최소 1회 이상 받아야 합니다.
5. 동의 시점에 만 18세 이상.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2(부록 B).
7. 연구자의 의견에 따르면 기대 수명 ≥3개월.

8. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

   • 절대 호중구 수 ≥1,200/µL
   • 혈소판 수 ≥100,000/µL
   • 헤모글로빈 ≥9g/dL
   • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상 상한(ULN), 단, 알려진 길버트병 환자는 결합 빌리루빈이 ≤1.5 × ULN인 경우 등록할 수 있습니다.
   • 트랜스아미나제(AST/ALT) ≤1.5 × ULN(간 전이가 있는 경우 ≤5 × ULN)
   • 크레아티닌 수치 <1.5 x ULN 또는 추정 사구체 여과율(GFR) ≥50 mL/min/1.73 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 연구 방정식을 적용 가능한 경우 사용하여 m2.
9. 국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)/활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN, INR 및 PTT/aPTT를 변경하는 것으로 알려진 약물이 아닌 경우.
10. 연구 치료 시작 전 3주 이내에 기록된 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 평가한 LVEF ≥50%.

11. 섹션 4.3에 정의된 대로 가임 환자의 경우 다음 규정이 적용됩니다.

    • 연구 치료 시작 전 3일 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 mIU/mL 또는 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬[β-hCG]의 동등한 단위) 결과가 있어야 합니다. 위양성 결과가 있고 환자가 임신하지 않았다는 문서화된 확인이 있는 환자는 자격이 있습니다.
    • 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 최종 투여 후 최소 7개월 동안 임신 시도를 하지 않겠다는 데 동의해야 합니다.
    • 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 치료의 최종 투여 후 7개월 동안 모유 수유를 하거나 난자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
    • 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 성행위를 하는 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 매우 효과적인 피임 방법(즉, 일관되고 올바르게 사용하는 경우 실패율이 연간 1% 미만인 방법)을 지속적으로 사용해야 합니다. 연구 기간 내내 그리고 연구 치료제의 최종 투약 후 최소 7개월 동안 계속됩니다.

    매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

    나. 자궁 내 장치 ii. 양측 난관 폐색/결찰 iii. 정관 수술을 받은 파트너 iv. 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식을 선택하는 경우 성적 금욕.

12. 자녀를 가질 수 있는 환자의 경우 다음 규정이 적용됩니다.

    • 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 치료의 최종 투여 후 최소 7개월 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
    • 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 가임 가능성이 있는 사람과 성적으로 활동하는 경우 사전 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 이 약의 최종 투여 후 최소 7개월 동안 차단식 피임 방법을 지속적으로 사용해야 합니다. 연구 치료
    • 임신 중이거나 모유 수유 중인 사람과 성적으로 활동하는 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 치료의 최종 용량 후 최소 7개월 동안 차단식 피임 방법을 지속적으로 사용해야 합니다.
13. 환자 또는 환자의 법적으로 허용되는 대리인은 서면 동의서를 제공해야 합니다.
14. 연구자가 임상적으로 안전하고 실행 가능한 것으로 간주하는 경우, 연구에서 요구하는 대로 생검을 기꺼이 받아야 합니다.

제외 기준:

1. 환자는 스크리닝 뇌 MRI에서 다음 중 어떤 것도 없어야 합니다.

   • 치료되지 않은 뇌 병변 > 3.0 cm 크기
   • 크기 증가 또는 가능한 치료 관련 부종이 환자에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 병변(예: 뇌간 병변)을 포함하여 즉각적인 국소 치료가 필요하다고 생각되는 모든 뇌 병변(예: 뇌간 병변). 이러한 병변에 대한 국소 치료를 받는 환자는 여전히 포함 기준 #2에 따라 연구에 적합할 수 있습니다.
2. 덱사메타손(또는 등가물) 2mg 초과의 일일 총 용량으로 뇌전이 증상을 조절하기 위한 전신 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용합니다.
3. 제대로 조절되지 않는(>1/주) 전신 또는 복합 부분 발작, 또는 CNS 지시 요법에도 불구하고 뇌 전이로 인한 신경학적 진행의 징후.
4. 성공적으로 관리된 트라스투주맙에 대한 1등급 또는 2등급 IRR을 제외하고, 트라스투주맙 또는 투카티닙과 화학적 또는 생물학적으로 유사한 화합물에 대한 알레르기 반응의 이력 또는 연구 약물의 부형제에 대한 알려진 알레르기.
5. 연구 치료 시작 전 5 반감기(약물의) 또는 21일 이내(둘 중 더 긴 기간)에 임의의 전신 항암 요법 또는 시험용 제제를 사용한 치료.

6. 다음을 제외하고 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 암 요법과 관련된 모든 독성:

   • 탈모증;
   • 2등급 이하로 해결되어야 하는 신경병증;
   • 울혈성 심부전(CHF): 발생 시점에 중증도가 ≤ 1 등급이어야 하고 완전히 해결되어야 합니다.

7. 다음과 같은 임상적으로 중요한 심폐 질환:

   • 치료가 필요한 심실성 부정맥
   • 연구자가 결정한 증후성 고혈압 또는 조절되지 않는 무증상성 고혈압
   • 증상이 있는 CHF, 좌심실 수축 기능 장애 또는 LVEF 감소의 모든 병력
   • 보조 산소 요법이 필요한 진행성 악성종양 또는 저산소증의 합병증으로 인한 휴식 중 심각한 호흡곤란(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events[NCI CTCAE] ≥ Grade 3)
   • 선별 심전도(ECG)에서 등급 2 이상의 교정 QT 간격(QTc) 연장.
8. 연구 치료 개시 전 6개월 이내에 알려진 심근 경색 또는 불안정 협심증.
9. 어떤 이유로든 뇌의 조영 MRI를 받을 수 없습니다.
10. 연구 치료 시작 전 5일 이내에 억제제의 5 반감기 이내에 강력한 사이토크롬 P450(CYP)2C8 억제제를 사용했거나, 또는 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용했습니다. (부록 C 및 부록 D). 강력한 CYP3A4 유도제 또는 CYP2C8 유도제 또는 억제제의 병용 사용도 연구 치료 중 및 연구 치료 중단 후 2주 동안 금지됩니다. 민감한 CYP3A 기질(부록 E)의 사용은 연구 치료 시작 2주 전과 연구 치료 동안 피해야 합니다.
11. B형 간염 또는 C형 간염 바이러스의 알려진 보균자이거나 다른 알려진 만성 간 질환이 있는 사람.
12. 알려진 양성 인간 면역결핍 바이러스 상태.
13. 사전동의 시점부터 연구 치료제의 마지막 투여 후 7개월까지 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중인 환자.
14. 알약을 삼킬 수 없거나 약물의 적절한 경구 흡수를 방해하는 심각한 위장관 질환이 있는 경우.
15. 연구자의 의견에 따라 환자의 안전 또는 연구 절차 준수에 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적, 사회적 또는 심리사회적 요인.
16. 전신 치료가 필요한 또 다른 악성 종양의 연구 치료 시작 1년 이내의 증거.
17. HER2CLIMB-02 연구(NCT03975647)에 적합하고 해당 연구에 등록할 수 있는 환자.