En fase II-studie av Tucatinib og Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) hos pasienter med HER2-positive metastatiske solide svulster og metastaser til hjernen (TUCATEMEB)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet HER2-positiv metastatisk solid tumor. HER2-positivitet definert som HER2-overekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) 3+ eller 2+ og fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv og/eller HER2-amplifikasjon ved in situ hybridisering (ISH) eller neste generasjons sekvensering (NGS) og/eller aktiverende ERBB2-mutasjon (s) (verifisert av MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Pasienter må ha ett av følgende på screening-hjerne-MR:

   • Ubehandlede hjernemetastaser som ikke krever umiddelbar lokal CNS-behandling
   • Tidligere behandlede hjernemetastaser med progresjon av tidligere lesjoner eller nye lesjoner, men som ikke krever umiddelbar lokal CNS-terapi
   • Minst én målbar ubehandlet hjernelesjon ≥0,5 cm og <3,0 cm i den lengste aksen
   • Tidligere SRS-strålekirurgi (må fullføres innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling) er tillatt så lenge det tidligere behandlingsvolumet ikke overlapper med gjeldende mål.
3. Målbar (i henhold til RECIST v1.1) eller evaluerbar ekstrakraniell sykdom.
4. Tidligere behandling med HER2-målrettede behandlinger som trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib eller tucatinib er tillatt, men ikke nødvendig. Pasienter med bryst- og magekreft må ha mottatt minst 1 linje med HER2 målrettet behandling.
5. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (vedlegg B).
7. Forventet levealder ≥3 måneder, etter utrederens oppfatning.

8. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 28 dager før studiebehandlingsstart:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1200/µL
   • Blodplateantall ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥9g/dL
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med kjent Gilberts sykdom, som kan registreres hvis konjugert bilirubin er ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminaser (AST/ALT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede)
   • Kreatininnivå <1,5 x ULN eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 ved å bruke studieligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) etter behov.
9. Internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning dokumentert innen 3 uker før studiebehandlingsstart.

11. For pasienter i fertil alder, som definert i avsnitt 4.3, gjelder følgende krav:

    • Må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheter beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) innen 3 dager før studiebehandlingen starter. En pasient med falskt positivt resultat og dokumentert bekreftelse på at pasienten ikke er gravid vil være kvalifisert.
    • Må godta å ikke prøve å bli gravid under studien og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
    • Må godta å ikke amme eller donere egg fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
    • Hvis seksuelt aktiv på en måte som kan føre til graviditet, må du konsekvent bruke svært effektive prevensjonsmetoder (dvs. metoder som oppnår en feilrate på <1 % per år når de brukes konsekvent og riktig) fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 7 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.

    Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    Jeg. Intrauterin enhet ii. Bilateral tubal okklusjon/ligering iii. Vasektomisert partner iv. Seksuell avholdenhet når det er det foretrukne og vanlige livsstilsvalget til pasienten.

12. For pasienter som kan få barn, gjelder følgende krav:

    • Må godta å ikke donere sæd fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 7 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen
    • Hvis seksuelt aktiv med en person i fertil alder på en måte som kan føre til graviditet, må du konsekvent bruke en barrieremetode for prevensjon som starter på tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 7 måneder etter den siste dosen av studiebehandling
    • Hvis seksuelt aktiv med en person som er gravid eller ammer, må konsekvent bruke en barrieremetode for prevensjon som starter på tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 7 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.
13. Pasienten eller pasientens juridisk akseptable representant må gi skriftlig informert samtykke.
14. Må være villig til å gjennomgå biopsi som kreves av studien, hvis det er klinisk vurdert som trygt og mulig av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter må ikke ha noen av følgende på screening av hjernen MR:

   • Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner >3,0 cm i størrelse
   • Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted hvor økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. hjernestammelesjoner). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på inklusjonskriterier #2.
2. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på >2 mg deksametason (eller tilsvarende).
3. Dårlig kontrollert (>1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifestasjon av nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi.
4. Anamnese med allergiske reaksjoner på trastuzumab eller forbindelser som ligner kjemisk eller biologisk på tucatinib, bortsett fra grad 1 eller 2 IRR mot trastuzumab som ble behandlet med hell, eller kjent allergi mot noen av hjelpestoffene i studiemedikamentene.
5. Behandling med systemisk kreftbehandling eller undersøkelsesmiddel innen 5 halveringstider (av legemidlet) eller innen 21 dager (det som er lengst) før studiebehandlingen starter.

6. Enhver toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger som ikke har gått over til ≤ grad 1, med følgende unntak:

   • Alopecia;
   • Nevropati, som må ha gått over til ≤ grad 2;
   • Kongestiv hjertesvikt (CHF), som må ha vært ≤ grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten og må ha forsvunnet fullstendig.

7. Klinisk signifikant kardiopulmonal sykdom som:

   • Ventrikulær arytmi som krever behandling
   • Symptomatisk hypertensjon eller ukontrollert asymptomatisk hypertensjon som bestemt av utrederen
   • Enhver historie med symptomatisk CHF, venstre ventrikkels systolisk dysfunksjon eller reduksjon i LVEF
   • Alvorlig dyspné i hvile (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grad 3) på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller hypoksi som krever supplerende oksygenbehandling
   • Grad 2 eller høyere korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse på screening elektrokardiogram (EKG).
8. Kjent hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før studiebehandlingsstart.
9. Kan av noen grunn ikke gjennomgå kontrast MR av hjernen.
10. Har brukt en sterk cytokrom P450 (CYP)2C8-hemmer innen 5 halveringstider av inhibitoren, eller en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før studiebehandlingsstart. (vedlegg C og vedlegg D). Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller CYP2C8-induktorer eller -hemmere er også forbudt under studiebehandling og i 2 uker etter seponering av studiebehandling. Bruk av sensitive CYP3A-substrater (vedlegg E) bør unngås 2 uker før initiering av studiebehandling og under studiebehandling.
11. Kjent bærer av hepatitt B eller hepatitt C-virus eller har annen kjent kronisk leversykdom.
12. Kjent positiv status for humant immunsviktvirus.
13. Pasienter som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide fra tidspunktet for informert samtykke til 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Kan ikke svelge piller eller har betydelig GI-sykdom som vil forhindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medisiner.
15. Andre medisinske, sosiale eller psykososiale faktorer som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke pasientsikkerheten eller etterlevelse av studieprosedyrer.
16. Bevis innen 1 år etter oppstart av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling.
17. Pasienter som er kvalifisert for HER2CLIMB-02-studien (NCT03975647) og de kan bli registrert i den studien.