Um Estudo de Fase II de Tucatinibe e Ado-trastuzumabe Emtansina (T-DM1) em Pacientes com Tumores Sólidos Metastáticos HER2-positivos e Metástases para o Cérebro (TUCATEMEB)

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido metastático HER2 positivo confirmado histologicamente. Positividade de HER2 definida como superexpressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHC) 3+ ou 2+ e hibridização in situ fluorescente (FISH) positiva e/ou amplificação de HER2 por hibridização in situ (ISH) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) e/ou ativação de mutação ERBB2 (s) (verificado pelo MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Os pacientes devem ter um dos seguintes itens na ressonância magnética cerebral de triagem:

   • Metástases cerebrais não tratadas que não requerem terapia local imediata do SNC
   • Metástases cerebrais previamente tratadas com progressão de lesões anteriores ou novas lesões, mas que não requerem terapia local imediata no SNC
   • Pelo menos uma lesão cerebral mensurável não tratada ≥0,5 cm e <3,0 cm no eixo mais longo
   • A radiocirurgia prévia de SRS (deve ser concluída em até 7 dias após o início do tratamento do estudo) é permitida, desde que o volume de tratamento anterior não se sobreponha aos alvos atuais.
3. Doença extracraniana mensurável (de acordo com RECIST v1.1) ou avaliável.
4. O tratamento prévio com tratamentos direcionados a HER2, como trastuzumabe, pertuzumabe, T-DM1, neratinibe, lapatinibe ou tucatinibe é permitido, mas não obrigatório. Pacientes com câncer de mama e gástrico devem ter recebido pelo menos 1 linha de tratamento direcionado para HER2.
5. Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (Apêndice B).
7. Esperança de vida ≥3 meses, na opinião do investigador.

8. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos 28 dias antes do início do tratamento do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.200/µL
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥9g/dL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com doença de Gilbert conhecida, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for ≤1,5 ​​× LSN
   • Transaminases (AST/ALT) ≤1,5 ​​× LSN (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas)
   • Nível de creatinina <1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 usando a equação de estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), conforme aplicável.
9. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) documentado dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.

11. Para pacientes com potencial para engravidar, conforme definido na Seção 4.3, aplicam-se as seguintes estipulações:

    • Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 mIU/mL ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo. Uma paciente com um resultado falso positivo e verificação documentada de que a paciente não está grávida será elegível.
    • Deve concordar em não tentar engravidar durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a dose final do tratamento do estudo
    • Deve concordar em não amamentar ou doar óvulos começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por 7 meses após a dose final do tratamento do estudo
    • Se sexualmente ativo de maneira que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente métodos altamente eficazes de controle de natalidade (ou seja, métodos que atingem uma taxa de falha de <1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta) começando no momento do consentimento informado e continuando ao longo do estudo e por pelo menos 7 meses após a dose final do tratamento do estudo.

    Métodos altamente eficazes de controle de natalidade incluem:

    eu. Dispositivo intra-uterino ii. Oclusão/ligadura tubária bilateral iii. Parceiro vasectomizado iv. Abstinência sexual quando é a escolha de estilo de vida preferida e habitual do paciente.

12. Para pacientes que podem ter filhos, aplicam-se as seguintes estipulações:

    • Deve concordar em não doar esperma começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a dose final do tratamento do estudo
    • Se sexualmente ativo com uma pessoa com potencial para engravidar de maneira que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente um método anticoncepcional de barreira começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a dose final de estudar tratamento
    • Se sexualmente ativo com uma pessoa que está grávida ou amamentando, deve usar consistentemente um método anticoncepcional de barreira começando no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a dose final do tratamento do estudo.
13. O paciente ou seu representante legalmente aceitável deve fornecer consentimento informado por escrito.
14. Deve estar disposto a se submeter à biópsia conforme exigido pelo estudo, se clinicamente considerado seguro e viável pelo investigador.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes na ressonância magnética cerebral de triagem:

   • Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 3,0 cm de tamanho
   • Qualquer lesão cerebral que requeira terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes submetidos a tratamento local para tais lesões ainda podem ser elegíveis para o estudo com base no critério de inclusão nº 2.
2. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente).
3. Convulsões generalizadas ou parciais complexas mal controladas (>1/semana), ou manifestação de progressão neurológica devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC.
4. Histórico de reações alérgicas ao trastuzumabe ou compostos quimicamente ou biologicamente semelhantes ao tucatinibe, exceto para IRRs de Grau 1 ou 2 ao trastuzumabe que foram gerenciados com sucesso, ou alergia conhecida a qualquer um dos excipientes nos medicamentos do estudo.
5. Tratamento com qualquer terapia anticâncer sistêmica ou agente experimental dentro de 5 meias-vidas (do medicamento) ou dentro de 21 dias (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

6. Qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não foi resolvida para ≤ Grau 1, com as seguintes exceções:

   • Alopecia;
   • Neuropatia, que deve ter resolvido para ≤ Grau 2;
   • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF), que deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter sido completamente resolvida.

7. Doença cardiopulmonar clinicamente significativa, como:

   • Arritmia ventricular que requer terapia
   • Hipertensão sintomática ou hipertensão assintomática não controlada, conforme determinado pelo investigador
   • Qualquer história de ICC sintomática, disfunção sistólica do ventrículo esquerdo ou diminuição da FEVE
   • Dispneia grave em repouso (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos [NCI CTCAE] ≥ grau 3) devido a complicações de malignidade avançada ou hipóxia que requer oxigenoterapia suplementar
   • Grau 2 ou maior prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
8. Infarto do miocárdio conhecido ou angina instável dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
9. Incapaz, por qualquer motivo, de submeter-se a uma ressonância magnética do cérebro com contraste.
10. Ter usado um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor, ou um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes do início do tratamento do estudo. (Apêndice C e Apêndice D). O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 ou indutores ou inibidores do CYP2C8 também é proibido durante o tratamento do estudo e por 2 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo. O uso de substratos sensíveis do CYP3A (Apêndice E) deve ser evitado 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e durante o tratamento do estudo.
11. Portador conhecido do vírus da hepatite B ou C ou tem outra doença hepática crônica conhecida.
12. Status positivo conhecido do vírus da imunodeficiência humana.
13. Pacientes grávidas, amamentando ou planejando engravidar desde o momento do consentimento informado até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
14. Incapaz de engolir comprimidos ou tem doença gastrointestinal significativa que impediria a absorção oral adequada da medicação.
15. Outros fatores médicos, sociais ou psicossociais que, na opinião do investigador, possam afetar a segurança do paciente ou a adesão aos procedimentos do estudo.
16. Evidência dentro de 1 ano do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico.
17. Pacientes que são elegíveis para o estudo HER2CLIMB-02 (NCT03975647) e podem ser incluídos nesse estudo.