Toisen vaiheen tutkimus tukatinibistä ja ado-trastutsumabemtansiinista (T-DM1) potilailla, joilla on HER2-positiivisia metastaattisia kiinteitä kasvaimia ja metastaaseja aivoihin (TUCATEMEB)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen metastaattinen kiinteä kasvain. HER2-positiivisuus määritellään HER2:n yliekspressioksi immunohistokemian (IHC) 3+ tai 2+ avulla ja fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -positiiviseksi ja/tai HER2-amplifikaatioksi in situ -hybridisaatiolla (ISH) tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) ja/tai aktivoimalla ERBB2-mutaatio (s) (tarkistanut MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. Potilailla on oltava jokin seuraavista aivojen magneettikuvauksessa:

   • Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallista keskushermostohoitoa
   • Aiemmin hoidetut aivoetäpesäkkeet aiempien tai uusien leesioiden etenemisen yhteydessä, mutta jotka eivät vaadi välitöntä paikallista keskushermostohoitoa
   • Vähintään yksi mitattavissa oleva hoitamaton aivoleesio ≥0,5 cm ja <3,0 cm pisimmällä akselilla
   • Aikaisempi SRS-sädekirurgia (täytyy saada päätökseen 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta) on sallittu, kunhan aikaisempi hoitomäärä ei ole päällekkäinen nykyisten tavoitteiden kanssa.
3. Mitattavissa (RECIST v1.1:n mukaan) tai arvioitava ekstrakraniaalinen sairaus.
4. Aiempi hoito HER2-kohdennettuilla hoidoilla, kuten trastutsumabi, pertutsumabi, T-DM1, neratinibi, lapatinibi tai tukatinibi, on sallittua, mutta ei pakollista. Rinta- ja mahasyöpäpotilaiden on täytynyt saada vähintään yksi HER2-kohdennettu hoitolinja.
5. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (Liite B).
7. Elinajanodote ≥3 kuukautta, tutkijan mielestä.

8. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 200/µL
   • Verihiutalemäärä ≥100 000/µL
   • Hemoglobiini ≥9g/dl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, jotka voivat ilmoittautua, jos konjugoitu bilirubiini on ≤ 1,5 × ULN
   • Transaminaasit (AST/ALT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
   • Kreatiniinitaso <1,5 x ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 käyttämällä soveltuvin osin Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -tutkimusyhtälöä.
9. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT)/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja PTT:tä/aPTT:tä.
10. LVEF ≥ 50 % arvioituna sydänkaikukuvauksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) dokumentoituna 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

11. Kohdassa 4.3 määriteltyjä hedelmällisessä iässä olevia potilaita koskevat seuraavat ehdot:

    • On oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 mIU/ml tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [β-hCG]) kolmen päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilas, jonka tulos on väärä ja todistettu, ettei potilas ole raskaana, on kelvollinen.
    • On suostuttava olemaan yrittämättä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
    • On suostuttava olemaan imettämättä tai luovuttamatta munasoluja tietoisen suostumuksen antamisesta alkaen ja jatkamatta tutkimusta ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
    • Jos olet seksuaalisesti aktiivinen tavalla, joka voi johtaa raskauteen, on käytettävä jatkuvasti erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (eli menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) tietoisesta suostumuksesta alkaen ja jatketaan koko tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    i. Kohdunsisäinen laite ii. Kahdenvälinen munanjohtimen tukos/ligaatio iii. Vasektomoitu kumppani iv. Seksuaalinen raittius, kun se on potilaan ensisijainen ja tavanomainen elämäntapavalinta.

12. Potilaita, jotka voivat saada lapsia, sovelletaan seuraavia ehtoja:

    • On suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tietoisen suostumuksen antamisesta alkaen ja jatkamatta koko tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
    • Jos on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan henkilön kanssa tavalla, joka voi johtaa raskauteen, on käytettävä jatkuvasti ehkäisymenetelmää, joka alkaa tietoisen suostumuksen saamisesta ja jatkuu koko tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa
    • Jos olet seksuaalisesti aktiivinen raskaana olevan tai imettävän henkilön kanssa, hänen on käytettävä jatkuvasti ehkäisymenetelmää, joka alkaa tietoisen suostumuksen ajankohtana ja jatkuu koko tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
13. Potilaan tai potilaan laillisesti hyväksyttävän edustajan on annettava kirjallinen tietoinen suostumus.
14. On oltava valmis ottamaan biopsian tutkimuksen edellyttämällä tavalla, jos tutkija pitää sitä kliinisesti turvallisena ja toteuttamiskelpoisena.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilailla ei saa olla mitään seuraavista aivojen magneettikuvauksessa:

   • Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on >3,0 cm
   • Mikä tahansa aivoleesio, jonka uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) leesio anatomisessa kohdassa, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, jotka saavat paikallista hoitoa tällaisten leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen mukaanottokriteerien #2 perusteella.
2. Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan yli 2 mg:n deksametasonin (tai vastaavan) vuorokausiannoksella.
3. Huonosti hallitut (>1/viikko) yleistyneet tai monimutkaiset osittaiset kohtaukset tai neurologisen etenemisen ilmentymä aivometastaasien vuoksi keskushermostoon kohdistetusta hoidosta huolimatta.
4. Aiemmat allergiset reaktiot trastutsumabille tai yhdisteille, jotka ovat kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisia ​​kuin tukatinibi, paitsi trastutsumabin 1. tai 2. asteen IRR:t, jotka hoidettiin onnistuneesti, tai tiedetty allergia jollekin tutkimuslääkkeiden apuaineelle.
5. Hoito millä tahansa systeemisellä syöpähoidolla tai tutkimusaineella 5 (lääkkeen) puoliintumisajan sisällä tai 21 päivän sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

6. Mikä tahansa aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvä toksisuus, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1, seuraavin poikkeuksin:

   • hiustenlähtö;
   • Neuropatia, jonka on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2;
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), jonka on täytynyt olla esiintymishetkellä ≤ 1. vaikeusasteen ja jonka on täytynyt hävitä kokonaan.

7. Kliinisesti merkittävä kardiopulmonaalinen sairaus, kuten:

   • Hoitoa vaativa kammiorytmi
   • Oireinen hypertensio tai hallitsematon oireeton hypertensio tutkijan määrittämänä
   • Mikä tahansa oireinen sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion systolinen toimintahäiriö tai LVEF:n lasku
   • Vaikea hengenahdistus levossa (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grade 3), joka johtuu edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioista tai ylimääräistä happihoitoa vaativasta hypoksiasta
   • Asteen 2 tai sitä suurempi korjattu QT-ajan (QTc) piteneminen seulontasähkökardiogrammissa (EKG).
8. Tunnettu sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Ei voida mistään syystä tehdä kontrasti-MRI:tä aivoista.
10. Olet käyttänyt vahvaa sytokromi P450 (CYP)2C8-estäjää 5 inhibiittorin puoliintumisajan sisällä tai voimakasta CYP3A4- tai CYP2C8-induktoria 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. (Liite C ja Liite D). Vahvojen CYP3A4-indusoijien tai CYP2C8-indusoijien tai -estäjien samanaikainen käyttö on myös kielletty tutkimushoidon aikana ja 2 viikkoa tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Herkkien CYP3A-substraattien käyttöä (liite E) tulee välttää 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimushoidon aikana.
11. Tunnettu hepatiitti B- tai hepatiitti C -viruksen kantaja tai muu tunnettu krooninen maksasairaus.
12. Tunnettu positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen tila.
13. Potilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tietoisen suostumuksen antamisesta 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimushoitoannoksesta.
14. Ei pysty nielemään pillereitä tai hänellä on merkittävä GI-sairaus, joka estäisi lääkkeen riittävän oraalisen imeytymisen.
15. Muut lääketieteelliset, sosiaaliset tai psykososiaaliset tekijät, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa potilasturvallisuuteen tai tutkimusmenetelmien noudattamiseen.
16. Vuoden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta on näyttöä muusta systeemistä hoitoa vaativasta pahanlaatuisesta kasvaimesta.
17. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja HER2CLIMB-02-tutkimukseen (NCT03975647), ja heidät voidaan ottaa mukaan kyseiseen tutkimukseen.