Исследование фазы II тукатиниба и адо-трастузумаба эмтансина (T-DM1) у пациентов с HER2-положительными метастатическими солидными опухолями и метастазами в головной мозг (TUCATEMEB)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная HER2-положительная метастатическая солидная опухоль. Положительный результат HER2, определяемый как сверхэкспрессия HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC) 3+ или 2+ и положительный результат флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или амплификация HER2 с помощью гибридизации in situ (ISH) или секвенирования следующего поколения (NGS) и/или активирующая мутация ERBB2 (s) (подтверждено MDACC Precision Oncology Decision Support Support).

2. Пациенты должны иметь один из следующих результатов на скрининговой МРТ головного мозга:

   • Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии ЦНС
   • Ранее леченные метастазы в головной мозг с прогрессированием предыдущих поражений или новыми поражениями, но не требующие немедленной местной терапии ЦНС
   • По крайней мере одно измеримое нелеченое поражение головного мозга ≥0,5 см и <3,0 см по самой длинной оси
   • Предварительная радиохирургия SRS (должна быть завершена в течение 7 дней после начала исследуемого лечения) разрешена, если предыдущий объем лечения не совпадает с текущими целевыми показателями.
3. Измеримое (согласно RECIST v1.1) или оцениваемое экстракраниальное заболевание.
4. Допускается, но не требуется предварительное лечение HER2-направленными препаратами, такими как трастузумаб, пертузумаб, T-DM1, нератиниб, лапатиниб или тукатиниб. Пациенты с раком молочной железы и желудка должны пройти как минимум 1 линию таргетного лечения HER2.
5. Возраст ≥18 лет на момент согласия.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2 (Приложение B).
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев, по мнению исследователя.

8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 28 дней до начала исследуемого лечения:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1200/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин ≤1,5 ​​× ВГН
   • Трансаминазы (АСТ/АЛТ) ≤1,5 ​​× ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
   • Уровень креатинина <1,5 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥50 мл/мин/1,73 м2 с использованием формулы исследования «Изменение диеты при заболеваниях почек» (MDRD), если применимо.
9. Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением случаев, когда лекарство известно, что изменяет МНО и ЧТВ/аЧТВ.
10. ФВ ЛЖ ≥50% по оценке с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA), подтвержденного в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.

11. Для пациентов детородного возраста, как определено в Разделе 4.3, применяются следующие положения:

    • Должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 мМЕ/мл или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) в течение 3 дней до начала исследуемого лечения. Пациентка с ложноположительным результатом и документальным подтверждением того, что пациентка не беременна, будет иметь право на участие.
    • Должны согласиться не пытаться забеременеть во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    • Должен согласиться не кормить грудью или не сдавать яйцеклетки, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая в течение всего исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    • В случае сексуальной активности, которая может привести к беременности, необходимо постоянно использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (т. е. методы, частота неудач которых составляет <1% в год при последовательном и правильном использовании), начиная с момента получения информированного согласия и продолжая в течение всего исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    я. Внутриматочная спираль ii. Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб iii. Вазэктомированный партнер iv. Сексуальное воздержание, когда это предпочтительный и обычный образ жизни пациента.

12. Для пациентов, которые могут стать отцами детей, применяются следующие положения:

    • Должен согласиться не сдавать сперму, начиная с момента информированного согласия и продолжая на протяжении всего исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    • В случае сексуальной активности с лицом детородного возраста таким образом, который может привести к беременности, необходимо последовательно использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента информированного согласия и продолжая на протяжении всего исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследование лечения
    • В случае сексуальной активности с беременной или кормящей грудью женщиной необходимо постоянно использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая на протяжении всего исследования и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
13. Пациент или законный представитель пациента должны предоставить письменное информированное согласие.
14. Должен быть готов пройти биопсию в соответствии с требованиями исследования, если исследователь сочтет это клинически безопасным и осуществимым.

Критерий исключения:

1. У пациентов не должно быть ничего из следующего на скрининговой МРТ головного мозга:

   • Любые нелеченные поражения головного мозга размером более 3,0 см.
   • Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критерия включения № 2.
2. Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента).
3. Плохо контролируемые (> 1 раза в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или проявления неврологического прогрессирования из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.
4. Аллергические реакции в анамнезе на трастузумаб или соединения, химически или биологически сходные с тукатинибом, за исключением IRR 1 или 2 степени на трастузумаб, которые были успешно купированы, или известной аллергии на какие-либо вспомогательные вещества в исследуемых препаратах.
5. Лечение любой системной противоопухолевой терапией или исследуемым агентом в течение 5 периодов полувыведения (препарата) или в течение 21 дня (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

6. Любая токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, которая не разрешилась до ≤ степени 1, за следующими исключениями:

   • алопеция;
   • невропатия, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени;
   • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая должна быть ≤ 1 степени тяжести на момент возникновения и должна полностью разрешиться.

7. Клинически значимые сердечно-легочные заболевания, такие как:

   • Желудочковая аритмия, требующая терапии
   • Симптоматическая гипертензия или неконтролируемая бессимптомная гипертензия по определению исследователя
   • Любая история симптоматической сердечной недостаточности, систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВ ЛЖ
   • Тяжелая одышка в покое (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений [NCI CTCAE] ≥ степени 3) из-за осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования или гипоксии, требующих дополнительной кислородной терапии.
   • Удлинение корригированного интервала QT (QTc) 2 степени или выше на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
8. Известный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
9. Невозможно по каким-либо причинам пройти контрастную МРТ головного мозга.
10. Использовали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP)2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или сильный индуктор CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до начала исследуемого лечения. (Приложение C и Приложение D). Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 или индукторов или ингибиторов CYP2C8 также запрещено во время исследуемого лечения и в течение 2 недель после прекращения исследуемого лечения. Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A (Приложение E) за 2 недели до начала исследуемого лечения и во время исследуемого лечения.
11. Известный носитель вируса гепатита В или гепатита С или другое известное хроническое заболевание печени.
12. Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека.
13. Пациенты, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть с момента получения информированного согласия до 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
14. Не может глотать таблетки или имеет серьезное заболевание желудочно-кишечного тракта, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.
15. Другие медицинские, социальные или психосоциальные факторы, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность пациента или соблюдение процедур исследования.
16. Доказательства наличия в течение 1 года после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения.
17. Пациенты, имеющие право на участие в исследовании HER2CLIMB-02 (NCT03975647), могут быть включены в это исследование.