外科的に切除可能な黒色腫脳転移におけるニボルマブとイピリムマブまたはレラトリマブのパイロット研究

包含基準:

• インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
• 黒色腫による全身性癌の組織学的確認。
• 転移性脳病変（MBM）の手術は必要ですが、差し迫ったものではありません。 差し迫ったものは、緊急介入が必要であると定義されます。 少なくとも脳神経外科医、放射線腫瘍医、神経腫瘍医を含む学際的なチームが、開頭術による切除の適切性とMBM手術の緊急度のレベルを判断する。
• 外科的切除が合理的な治療選択肢である切除可能な転移性脳病変（MBM）。 切除可能な転移性脳病変は、最長直径が 10 mm 以上で、脳幹の外側の位置にある病変として定義されます。 (他の標的病変、つまり切除されないが反応を追跡する病変は、5 mm 以上である可能性があります)。 少なくとも脳神経外科医、放射線腫瘍医、神経腫瘍医を含む学際的なチームが、開頭術による切除の適切性とMBM手術の緊急度のレベルを判断する。
• 患者は、術前期間にわたって 1 日あたり 3 mg 以下のデキサメタゾンまたは同等品を服用しています。
• 患者は、研究での治療の1日目までの6か月以内に免疫療法による治療を受けていませんでした。
• ダブラフェニブおよび/またはトラメチニブ（BRAF MEKi）による治療を1か月間受けていない。
• 転移性脳病変（MBM）が増強された MRI は、造影腫瘍の切除に適している（神経外科医によって決定される）。 少なくとも脳神経外科医、放射線腫瘍医、神経腫瘍医を含む学際的なチームが、開頭術による切除の適切性とMBM手術の緊急度のレベルを判断する。
• 開頭術と切除術を受けることに意欲のある患者。
• 初回治療後7～10日以内に手術が可能な患者。
• 以前にMBMの外科的切除を受けた患者は登録する資格があります。
• プロトコールに定義されている適切な臓器機能を示す、通常許容される検査パラメータ。 すべてのスクリーニング検査は治療開始から 21 日以内に実施する必要があります。
• パルスオキシメトリーによる安静時ベースライン O2 飽和度が安静時 92% 以上。
• 治験に対して書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できること。
• 相関研究の目的で組織および血液サンプルを提供することを希望します。
• ECOG パフォーマンス ステータス (PS) は 0、1、または 2 です。
• 術前および周術期における適切な発作予防。
• 脳への全脳放射線治療（WBRT）、単回放射線治療（SRSなど）、または複数回放射線治療（fSRTなど）の以前の治療は許可されています。
• 血清妊娠検査が陰性である場合は、スクリーニング訪問時に文書化する必要があります。 さらに、女性患者は治験薬の投与開始前72時間以内に尿妊娠検査が陰性（最低感度25 IU/Lまたは同等単位のHCG）を示さなければならないため、治験薬の投与開始前にスクリーニング妊娠検査を再度行う必要がある場合がある。薬の投与を研究します。 これには尿妊娠検査が使用できます。 研究段階では、各投与前に投与前尿妊娠検査を実施する必要があります。 治療終了時に尿妊娠検査も行われます。
• 妊娠の可能性のある女性患者は、セクション 13.1.2 で概説されている適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります。 妊娠の可能性のある女性参加者に対する避妊指導。 治療期間中および治験薬の最後の投与からさらに5か月間の避妊。 禁欲が通常のライフスタイルであり、患者にとって望ましい避妊方法であれば、禁欲は許容されます。
• 妊娠の可能性のある女性と性的に活発な妊娠の可能性のある男性患者は避妊を必要としません。
• -治験治療開始前の過去6か月以内にLVEFが50％を超える患者。 患者のLVEFが50%未満の場合、再評価することができます。 過去 6 か月以内に LVEF 評価が完了していない場合は、LVEF 評価が必要になります。

除外基準:

• 18歳未満。
• 患者はデキサメタゾンを 3 mg/日以上、または同等/日以上服用している
• 切除不能な転移性脳病変（またはすべての脳病変）がある。 切除不能とは、脳幹に位置するか、最長直径が 10 mm 未満であると定義されます。 10 mm未満の非標的病変を含む多発性転移性脳病変を有する患者は、最長直径サイズが10 mm以上の病変を少なくとも1つ有する限り、研究に登録することが許可されることに注意してください。
• ECOG パフォーマンス ステータスが 2 を超えています。
• 軟髄膜疾患の明らかな証拠がある。
• 現在治験に参加して治験を受けている、または治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、初回治療から4週間以内に治験機器を使用している、または回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン）以前に投与された薬剤による AE から。
• 免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前の7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。 初回治療時までの生理的用量のステロイド療法（デキサメタゾン相当量 3 mg/日以下）は許可されます。
• 活動性結核菌の既知の既往歴がある。
• ニボルマブ、イピリムマブ、レラトリマブ、またはその賦形剤のいずれかに対する過敏症。
• -研究1日目の4週間以内に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を有していた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象（AE）から回復していない（つまり、グレード1以下またはベースライン） 。
• -研究1日目の2週間以内に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある、または以前に投与された薬剤によるAEから回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン）。 注: グレード 2 以下の神経障害のある患者はこの基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります。 注: 患者が大手術を受けた場合、治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
• 進行中の、または積極的な治療が必要な既知の悪性腫瘍がある。 例外には、潜在的に治癒療法を受けた皮膚の基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とはみなされません。 白斑または治癒した小児喘息/アトピーの患者は、この規則の例外となります。 気管支拡張薬の断続的な使用や局所的なステロイド注射を必要とする患者は研究から除外されない。 ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症またはシェーグレン症候群の患者は研究から除外されません。
• 以前の免疫療法（すなわち、抗CTLA-4または抗PD-1/PD-L1治療、あるいはT細胞共刺激または免疫チェックポイントを特異的に標的とするその他の抗体または薬物）に関連した生命を脅かす毒性の既往歴がある。ただし、標準的な対策（つまり、副腎危機後のホルモン補充）では再発する可能性が低いものを除きます。
• インフォームドコンセントに署名する少なくとも6か月前に、Relatlimabまたは他のLAG-3標的薬剤による治療歴がある。
• 除外基準またはプロトコールの他の場所に明示的に記載されている薬剤以外に、他の薬剤または以前の治療が許可されます。
• コルチコステロイド療法を必要とする活動性間質性肺疾患または非感染性肺炎の既知の既往歴、またはその兆候がある。
• 心筋炎の既往歴がある
• 研究治療開始前の6か月以内にLVEF <50%を記録しており、LVEF >50%で再評価できない。
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
• -研究の治療1日前から21日以内に大規模な外科手術、開腹生検、または重大な外傷を受けた。
• 治験の結果を混乱させる可能性がある、治験全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療法、検査異常の既往歴または現在の証拠がある、治療した研究者の意見では。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• -妊娠中、授乳中、または事前スクリーニングまたはスクリーニング来院から治験薬の最後の投与後5か月までの予測期間内に妊娠を予定している。 患者は登録時または治験薬の投与前に妊娠検査で陽性反応を示してはなりません。 妊娠の可能性のある女性と性的に活発な妊娠の可能性のある男性患者は避妊を必要としません。
• -研究での治療の1日前から6か月以内に抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗LAG-3薬による以前の治療を受けている。
• 切除予定の病変に以前に局所放射線を照射した患者は、手術後まで放射線壊死と進行の区別を明確に行うことができないため、研究から除外される。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) または既知の後天性免疫不全症候群 (AIDS) の検査陽性歴がある。 注: HIV 検査は、地域で義務付けられている施設で実施する必要があります。
• -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出された）。 患者は、ウイルスの存在を示す B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルスの検査結果が陽性であってはなりません。たとえば、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg、オーストラリア抗原) 陽性、または C 型肝炎抗体 (抗 HCV) 陽性 (HCV の場合を除く) RNA陰性）。
• 最初の治療から30日以内に生ワクチン/弱毒ワクチンを受けている。 不活化ワクチンは許可されています。
• -治療前2週間以内に、一般的な健康サポートまたは研究対象の疾患の治療を目的とした植物製剤（ハーブサプリメントや伝統的な漢方薬など）による治療を受けている。
• 参加者は囚人または強制的に投獄されてはなりません。
• 参加者は、精神疾患または身体疾患（感染症など）の治療のために強制的に拘留されてはなりません。