Badanie pilotażowe niwolumabu z ipilimumabem lub relalimabem w chirurgicznie resekcyjnych przerzutach czerniaka do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody.
• Histologiczne potwierdzenie raka układowego z czerniaka.
• Operacja przerzutowych zmian w mózgu (tj. MBM) jest potrzebna, ale nie nieuchronna. Nieuchronne definiowane jako wymagające nagłej interwencji. Wielodyscyplinarny zespół, w skład którego wchodzi co najmniej neurochirurg, onkolog zajmujący się radioterapią i neuroonkolog, określi celowość resekcji przez kraniotomię oraz stopień pilności operacji MBM.
• Resekcyjne zmiany przerzutowe do mózgu (tj. MBM), w przypadku których resekcja chirurgiczna jest rozsądną opcją terapeutyczną. Resekcyjna zmiana przerzutowa do mózgu jest zdefiniowana jako zmiana o długości ≥10 mm w najdłuższej średnicy i umiejscowiona poza pniem mózgu. (Inne zmiany docelowe, tj. te, których nie usunięto, ale obserwowano pod kątem odpowiedzi, mogą mieć ≥5 mm). Wielodyscyplinarny zespół, w skład którego wchodzi co najmniej neurochirurg, onkolog zajmujący się radioterapią i neuroonkolog, określi celowość resekcji przez kraniotomię oraz stopień pilności operacji MBM.
• Pacjent przyjmuje deksametazon w dawce ≤3 mg/dobę lub jego odpowiednik/dobę w okresie przedoperacyjnym.
• Pacjent nie otrzymał leczenia immunoterapią w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia w badaniu.
• Brak leczenia dabrafenibem i/lub trametynibem (BRAF MEKi) przez 1 miesiąc.
• MRI z nasilonymi przerzutami do mózgu (tj. MBM) nadającymi się do resekcji guza, któremu podano środek kontrastowy (określony przez neurochirurga). Wielodyscyplinarny zespół, w skład którego wchodzi co najmniej neurochirurg, onkolog zajmujący się radioterapią i neuroonkolog, określi celowość resekcji przez kraniotomię oraz stopień pilności operacji MBM.
• Pacjent chętny na wykonanie kraniotomii i resekcji.
• Pacjent kwalifikowany do zabiegu w ciągu 7-10 dni po wstępnym leczeniu.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chirurgiczną resekcję MBM, kwalifikują się do rejestracji.
• Zwykłe akceptowalne parametry laboratoryjne, wykazujące odpowiednią funkcję narządów, jak określono w protokole. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Wyjściowe nasycenie O2 w spoczynku mierzone pulsoksymetrem wynosiło 92% lub więcej w spoczynku.
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Chęć dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań porównawczych.
• Ma stan sprawności ECOG (PS) równy 0, 1 lub 2.
• Odpowiednia profilaktyka napadów padaczkowych w okresie przed i okołooperacyjnym.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia całego mózgu (WBRT), radioterapia jednofrakcyjna (np. SRS) lub radioterapia wielofrakcyjna (np. fSRT) mózgu.
• Podczas wizyty przesiewowej należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Ponadto pacjentki muszą wykazać ujemny wynik testu ciążowego z moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, dlatego może być konieczne powtórzenie przesiewowego testu ciążowego przed rozpoczęciem badanie dawkowania leku. W tym celu można użyć testu ciążowego z moczu. W fazie badania przed podaniem każdej dawki należy wykonać test ciążowy z moczu. Podczas wizyty kończącej leczenie zostanie również przeprowadzony test ciążowy z moczu.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 13.1.2 Wytyczne dotyczące antykoncepcji dla kobiet z potencjałem posiadania dzieci. Antykoncepcja na czas leczenia i dodatkowe 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, nie wymagają antykoncepcji.
• Pacjenci z LVEF >50% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli LVEF pacjenta <50% można go ponownie ocenić. Jeżeli ocena LVEF nie została zakończona w ciągu ostatnich 6 miesięcy, będzie wymagać oceny LVEF.

Kryteria wyłączenia:

• Poniżej 18-tego roku życia.
• Pacjent otrzymuje > 3 mg deksametazonu na dobę lub równoważną dawkę na dobę
• Ma przerzutowe uszkodzenie mózgu (lub wszystkie zmiany w mózgu), które jest (są) nieoperacyjne. Nieoperacyjny, zdefiniowany jako umiejscowiony w pniu mózgu lub mający <10 mm najdłuższej średnicy. Należy pamiętać, że pacjenci z licznymi przerzutowymi zmianami w mózgu, które obejmują zmiany o średnicy <10 mm nienadające się do celu, mogą zostać włączeni do badania, o ile mają co najmniej 1 zmianę o długości ≥10 mm w najdłuższej średnicy.
• Ma stan sprawności ECOG >2.
• Ma wyraźne dowody choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia lub nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Dopuszczalne są fizjologiczne dawki steroidoterapii (≤ 3 mg/dobę równoważne z deksametazonem) do czasu podania pierwszej dawki leczenia.
• Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis.
• Nadwrażliwość na niwolumab, ipilimumab lub Relatlimab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej .
• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku) z AE z powodu wcześniej podanego środka. Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczani z badania.
• Ma wcześniejszą historię zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (tj. leczeniem anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny szlaki metaboliczne) z wyjątkiem tych, których ponowne wystąpienie jest mało prawdopodobne przy zastosowaniu standardowych środków zaradczych (tj. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczowym).
• Był wcześniej leczony Relatlimabem lub jakimkolwiek innym lekiem ukierunkowanym na LAG-3 co najmniej 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
• Poza lekami wyraźnie wymienionymi w kryteriach wykluczenia lub w innym miejscu protokołu dozwolone są inne leki lub wcześniejsze leczenie.
• Znana jest historia lub jakiekolwiek objawy czynnej śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami.
• Ma historię zapalenia mięśnia sercowego
• Ma udokumentowaną wartość LVEF <50% w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i nie można jej ponownie ocenić z wartością LVEF >50%.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Miał poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczący uraz urazowy w ciągu 21 dni przed 1. dniem leczenia w ramach badania.
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki nie mogą mieć pozytywnego wyniku testu ciążowego w momencie włączenia do badania ani przed podaniem badanego leku. Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, nie wymagają antykoncepcji.
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-LAG-3 w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci po wcześniejszym napromienianiu ogniskowym zmiany planowanej do resekcji zostaną wykluczeni z badania, ponieważ ostateczne odróżnienie martwicy popromiennej od progresji można przeprowadzić dopiero po operacji.
• Ma znaną historię pozytywnego testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). UWAGA: Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach, w których jest to wymagane lokalnie.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]). Pacjenci nie mogą mieć dodatniego wyniku testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazującego na obecność wirusa, np. antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) (z wyjątkiem przypadków, gdy HCV- RNA ujemny).
• Otrzymał żywą / atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszego podania. Dozwolone są szczepionki inaktywowane.
• Był leczony preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi chińskimi lekami) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.
• Uczestnicy nie mogą być więźniami ani niedobrowolnie osadzonymi w więzieniach.
• Uczestnicy nie mogą być przymusowo zatrzymywani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).