Pilotstudie av Nivolumab m/Ipilimumab eller Relatlimab ved kirurgisk resektabel melanom hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Alder 18 år eller eldre på dagen for signering av det informerte samtykket.
• Histologisk bekreftelse av systemisk kreft fra melanom.
• Kirurgi for metastatiske hjernelesjoner (dvs. MBM) er nødvendig, men ikke umiddelbart forestående. Overhengende definert som krever akutt intervensjon. Et multidisiplinært team, inkludert minst en nevrokirurg, stråle-onkolog og nevro-onkolog, vil avgjøre om det er hensiktsmessig for reseksjon via kraniotomi og graden av hastegrad for kirurgi av MBM.
• Resekterbare metastatiske hjernelesjoner (dvs. MBM) hvor kirurgisk reseksjon er et rimelig terapeutisk alternativ. En resektabel metastatisk hjernelesjon er definert som en lesjon som er ≥10 mm i størrelse med lengste diameter og på et sted utenfor hjernestammen. (Andre mållesjoner, dvs. de som ikke er reseksjonert, men som følges for respons, kan være ≥5 mm). Et multidisiplinært team, inkludert minst en nevrokirurg, stråle-onkolog og nevro-onkolog, vil avgjøre om det er hensiktsmessig for reseksjon via kraniotomi og graden av hastegrad for kirurgi av MBM.
• Pasienten er på ≤3 mg/dag deksametason eller tilsvarende/dag over pre-op periode.
• Pasienten mottok ikke behandling med immunterapi innen 6 måneder før dag 1 av behandlingen i studien.
• Ingen behandling med dabrafenib og/eller trametinib (BRAF MEKi) på 1 måned.
• MR med forsterkende metastatiske hjernelesjoner (dvs. MBM) som er mottakelig for reseksjon av kontrastforsterkende svulst (bestemt av nevrokirurg). Et multidisiplinært team, inkludert minst en nevrokirurg, stråle-onkolog og nevro-onkolog, vil avgjøre om det er hensiktsmessig for reseksjon via kraniotomi og graden av hastegrad for kirurgi av MBM.
• Pasient villig til å gjennomgå kraniotomi og reseksjon.
• Pasienten er kvalifisert for operasjon innen 7-10 dager etter førstegangsbehandling.
• Pasienter som tidligere har hatt kirurgisk reseksjon av MBM er kvalifisert til å registrere seg.
• Vanlige akseptable laboratorieparametere som viser tilstrekkelig organfunksjon som definert i protokollen. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 21 dager etter behandlingsstart.
• Hvilende baseline O2-metning ved pulsoksymetri på 92 % eller høyere i hvile.
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Villig til å gi vev og blodprøver for korrelative forskningsformål.
• Har ECOG Performance Status (PS) på 0, 1 eller 2.
• Adekvat anfallsprofylakse i pre- og perioperativ periode.
• Tidligere helhjernestrålebehandling (WBRT), enkeltfraksjonsstrålebehandling (f.eks. SRS) eller strålebehandling med flere fraksjoner (f.eks. fSRT) til hjernen er tillatt.
• Negativ serumgraviditetstest må dokumenteres ved screeningbesøket. I tillegg må kvinnelige pasienter vise en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 72 timer før start av studiemedikamentet, derfor kan det være nødvendig å gjenta screening av graviditetstesten før starten av studere medikamentdosering. En uringraviditetstest kan brukes til dette. En graviditetstest for urin før dosering må utføres før hver dose under studiefasen. En uringraviditetstest vil også bli utført ved avsluttet behandlingsbesøk.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 13.1.2 Prevensjonsveiledning for kvinnelige deltakere av bæreevne. Prevensjon, for varigheten av behandlingen og ytterligere 5 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for pasienten.
• Mannlige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med kvinner med barns fødeevne trenger ikke prevensjon.
• Pasienter med LVEF >50 % i løpet av de siste 6 månedene før start av studiebehandling. Hvis pasientens LVEF <50 % kan de vurderes på nytt. Hvis en LVEF-vurdering ikke er fullført innen de siste 6 månedene, vil det kreve en LVEF-vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Under 18 år.
• Pasienten er på > 3 mg deksametason/dag eller tilsvarende/dag
• Har en metastatisk hjernelesjon (eller alle hjernelesjoner) som er (er) ikke-opererbare. Uopererbar definert som lokalisert i hjernestammen eller måler <10 mm i lengste diameter. Legg merke til at pasienter med flere metastatiske hjernelesjoner som inkluderer ikke-målrettede lesjoner på <10 mm får delta i studien så lenge de har minst 1 lesjon som er ≥10 mm i størrelse med lengste diameter.
• Har ECOG-ytelsesstatus på >2.
• Har klare tegn på leptomeningeal sykdom.
• Deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen, eller har ikke blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Fysiologiske doser av steroidbehandling (≤ 3 mg/dag deksametasonekvivalenter) ved tidspunktet for første behandlingsdose er tillatt.
• Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis.
• Overfølsomhet overfor enten Nivolumab, Ipilimumab eller Relatlimab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere .
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel. Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Pasienter som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Har en tidligere historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (dvs. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller immunkontrollpunkt veier) bortsett fra de som neppe vil gjenoppstå med standard mottiltak (dvs. hormonerstatning etter binyrekrise).
• Har tidligere behandling med Relatlimab eller et annet LAG-3-målrettet middel minst 6 måneder før informert samtykke signeres.
• Annet enn de medisinene som er eksplisitt angitt i eksklusjonskriteriene eller andre steder i protokollen, er andre medisiner eller tidligere behandlinger tillatt.
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever kortikosteroidbehandling.
• Har en historie med myokarditt
• Har dokumentert LVEF <50 % innen 6 måneder før start av studiebehandling og kan ikke vurderes på nytt med en LVEF >50 %.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Hadde større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 21 dager før dag 1 av behandling på studien.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøket, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Pasienter skal ikke ha en positiv graviditetstest ved påmelding eller før administrasjon av studiemedisin. Mannlige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med kvinner med barns fødeevne trenger ikke prevensjon.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-LAG-3-middel innen 6 måneder før dag 1 av behandling i studien.
• Pasienter med tidligere fokal stråling til lesjonen som er planlagt for reseksjon, vil bli ekskludert fra studien, da det å skille strålenekrose fra progresjon ikke definitivt kan utføres før etter operasjonen.
• Har en kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). MERK: Testing for HIV må utføres på steder der det er pålagt lokalt.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist). Pasienter må ikke ha noe positivt testresultat for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer tilstedeværelse av virus, f.eks. Hepatitt B-overflateantigen (HBsAg, Australia-antigen) positivt, eller hepatitt C-antistoff (anti-HCV) positivt (unntatt hvis HCV- RNA negativ).
• Har fått en levende / svekket vaksine innen 30 dager etter første behandling. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
• Har mottatt behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før behandling.
• Deltakere må ikke være fanger eller ufrivillig fengslet.
• Deltakere må ikke tvangsfengsles for behandling av verken en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.