Studio pilota di Nivolumab con Ipilimumab o Relatlimab nelle metastasi cerebrali di melanoma resecabile chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Età 18 anni o più il giorno della firma del consenso informato.
• Conferma istologica di cancro sistemico da melanoma.
• La chirurgia per le lesioni cerebrali metastatiche (cioè MBM) è necessaria ma non imminente. Imminente definito come richiedente intervento emergente. Un team multidisciplinare, comprendente almeno un neurochirurgo, un radioterapista e un neurooncologo, determinerà l'adeguatezza della resezione tramite craniotomia e il livello di urgenza per la chirurgia della MBM.
• Lesioni cerebrali metastatiche resecabili (cioè MBM) in cui la resezione chirurgica è un'opzione terapeutica ragionevole. Una lesione cerebrale metastatica resecabile è definita come una lesione di dimensioni ≥10 mm del diametro più lungo e in una posizione al di fuori del tronco encefalico. (Altre lesioni bersaglio, cioè quelle che non vengono resecate ma vengono seguite per la risposta, possono essere ≥5 mm). Un team multidisciplinare, comprendente almeno un neurochirurgo, un radioterapista e un neurooncologo, determinerà l'adeguatezza della resezione tramite craniotomia e il livello di urgenza per la chirurgia della MBM.
• Il paziente assume ≤3 mg/giorno di desametasone o equivalente/giorno durante il periodo preoperatorio.
• Il paziente non ha ricevuto un trattamento con immunoterapia nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 del trattamento nello studio.
• Nessun trattamento con dabrafenib e/o trametinib (BRAF MEKi) per 1 mese.
• Risonanza magnetica con lesioni cerebrali metastatiche potenzianti (ad es. MBM) suscettibili di resezione del tumore con potenziamento del contrasto (determinato dal neurochirurgo). Un team multidisciplinare, comprendente almeno un neurochirurgo, un radioterapista e un neurooncologo, determinerà l'adeguatezza della resezione tramite craniotomia e il livello di urgenza per la chirurgia della MBM.
• Paziente disposto a sottoporsi a craniotomia e resezione.
• Paziente eleggibile per intervento chirurgico nei 7-10 giorni successivi al trattamento iniziale.
• I pazienti che hanno subito una precedente resezione chirurgica di MBM sono idonei all'arruolamento.
• Normali parametri di laboratorio accettabili, che dimostrano un'adeguata funzione dell'organo come definito nel protocollo. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 21 giorni dall'inizio del trattamento.
• Saturazione basale di O2 a riposo mediante pulsossimetria del 92% o superiore a riposo.
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa.
• Ha ECOG Performance Status (PS) di 0, 1 o 2.
• Adeguata profilassi delle crisi nel periodo pre e perioperatorio.
• È consentita una precedente radioterapia dell'intero cervello (WBRT), radioterapia a frazione singola (ad esempio, SRS) o radioterapia a frazioni multiple (ad esempio, fSRT) al cervello.
• Un test di gravidanza su siero negativo deve essere documentato alla visita di screening. Inoltre, le pazienti di sesso femminile devono presentare un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, pertanto potrebbe essere necessario ripetere il test di gravidanza di screening prima dell'inizio del dosaggio del farmaco in studio. Per questo può essere utilizzato un test di gravidanza sulle urine. Durante la fase di studio, prima di ogni dose deve essere eseguito un test di gravidanza sulle urine prima della somministrazione. Verrà inoltre condotto un test di gravidanza sulle urine alla visita di fine trattamento.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 13.1.2 Guida alla contraccezione per le partecipanti di sesso femminile in età fertile. Contraccezione, per la durata del trattamento e per ulteriori 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.
• I pazienti di sesso maschile in età fertile che sono sessualmente attivi con donne in età fertile non necessitano di contraccezione.
• Pazienti con LVEF >50% negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Se la LVEF del paziente <50% possono essere rivalutati. Se una valutazione LVEF non è stata completata negli ultimi 6 mesi, sarebbe necessaria una valutazione LVEF.

Criteri di esclusione:

• Sotto i 18 anni.
• Il paziente assume > 3 mg di desametasone/giorno o equivalente/giorno
• Ha una lesione cerebrale metastatica (o tutte le lesioni cerebrali) che è (sono) non resecabile. Non resecabile definito come situato nel tronco cerebrale o che misura <10 mm di diametro più lungo. Si noti che i pazienti con lesioni cerebrali metastatiche multiple che includono lesioni non target di <10 mm possono iscriversi allo studio purché abbiano almeno 1 lesione di dimensioni ≥10 mm del diametro più lungo.
• Ha un ECOG Performance Status >2.
• Ha una chiara evidenza di malattia leptomeningea.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento o non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentite dosi fisiologiche di terapia steroidea (≤ 3 mg/die di desametasone equivalenti) al momento della prima dose di trattamento.
• Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis attivo.
• Ipersensibilità a Nivolumab, Ipilimumab o Relatlimab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima .
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza. Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
• Ha una precedente storia di tossicità potenzialmente letale correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario) percorsi) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).
• - Ha un precedente trattamento con Relatlimab o qualsiasi altro agente mirato LAG-3 almeno 6 mesi prima della firma del consenso informato.
• Oltre ai farmaci esplicitamente indicati nei criteri di esclusione o altrove nel protocollo, sono consentiti altri farmaci o trattamenti precedenti.
• - Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale attiva o polmonite non infettiva che richieda terapia con corticosteroidi.
• Ha una storia di miocardite
• Ha documentato una LVEF <50% entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio e non può essere rivalutata con una LVEF >50%.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 21 giorni prima del giorno 1 del trattamento nello studio.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta, sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le pazienti non devono avere un test di gravidanza positivo al momento dell'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile in età fertile che sono sessualmente attivi con donne in età fertile non necessitano di contraccezione.
• - Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-LAG-3 entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento nello studio.
• I pazienti con precedente radioterapia focale alla lesione pianificata per la resezione saranno esclusi dallo studio, poiché la distinzione della necrosi da radiazioni dalla progressione non può essere eseguita in modo definitivo fino a dopo l'intervento chirurgico.
• Ha una storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). NOTA: il test per l'HIV deve essere eseguito nei siti in cui è obbligatorio a livello locale.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato). I pazienti non devono avere risultati positivi al test per il virus dell'epatite B o per il virus dell'epatite C che indichino la presenza del virus, ad es. RNA negativo).
• Ha ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento. Sono consentiti i vaccini inattivati.
• Ha ricevuto un trattamento con preparati botanici (ad es. Integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima del trattamento.
• I partecipanti non devono essere detenuti o incarcerati involontariamente.
• I partecipanti non devono essere detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).