Pilotní studie nivolumabu s ipilimumabem nebo relatlimabem u chirurgicky resekabilních metastáz melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo starší v den podpisu informovaného souhlasu.
• Histologické potvrzení systémové rakoviny z melanomu.
• Chirurgie metastatických mozkových lézí (tj. MBM) je nutná, ale není bezprostřední. Bezprostřední definované jako vyžadující urgentní zásah. Multidisciplinární tým, zahrnující alespoň neurochirurga, radiačního onkologa a neuroonkologa, určí vhodnost resekce pomocí kraniotomie a míru naléhavosti operace MBM.
• Resekovatelné metastatické léze mozku (tj. MBM), u kterých je chirurgická resekce rozumnou terapeutickou možností. Resekabilní metastatická mozková léze je definována jako léze o velikosti ≥ 10 mm s nejdelším průměrem a v místě mimo mozkový kmen. (Jiné cílové léze, tj. ty, které nejsou resekovány, ale jsou sledovány pro odpověď, mohou být ≥5 mm). Multidisciplinární tým, zahrnující alespoň neurochirurga, radiačního onkologa a neuroonkologa, určí vhodnost resekce pomocí kraniotomie a míru naléhavosti operace MBM.
• Pacient užívá ≤3 mg/den dexamethason nebo ekvivalent/den v předoperačním období.
• Pacient nedostal léčbu imunoterapií během 6 měsíců před 1. dnem léčby ve studii.
• Žádná léčba dabrafenibem a/nebo trametinibem (BRAF MEKi) po dobu 1 měsíce.
• MRI se zvětšujícími se metastatickými lézemi mozku (tj. MBM) přístupnými k resekci nádoru zvyšujícího kontrast (určeno neurochirurgem). Multidisciplinární tým, zahrnující alespoň neurochirurga, radiačního onkologa a neuroonkologa, určí vhodnost resekce pomocí kraniotomie a míru naléhavosti operace MBM.
• Pacient ochotný podstoupit kraniotomii a resekci.
• Pacient způsobilý k operaci během 7-10 dnů po počáteční léčbě.
• Pacienti, kteří měli předchozí chirurgickou resekci MBM, jsou způsobilí k zařazení.
• Obvyklé přijatelné laboratorní parametry prokazující adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v protokolu. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 21 dnů od zahájení léčby.
• Klidová základní saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie 92 % nebo vyšší v klidu.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelativního výzkumu.
• Má ECOG Performance Status (PS) 0, 1 nebo 2.
• Adekvátní profylaxe záchvatů v předoperačním a perioperačním období.
• Předchozí radiační terapie celého mozku (WBRT), jednofrakční radiační terapie (např. SRS) nebo vícefrakční radiační terapie (např. fSRT) do mozku je povolena.
• Při screeningové návštěvě je nutné doložit negativní těhotenský test v séru. Kromě toho musí pacientky vykazovat negativní těhotenský test v moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 72 hodin před zahájením léčby studovaným lékem, proto může být nutné screeningový těhotenský test před zahájením léčby zopakovat. studijní dávkování léku. K tomu lze použít těhotenský test z moči. Před každou dávkou ve fázi studie musí být proveden těhotenský test moči před podáním dávky. Na konci návštěvy bude také proveden těhotenský test z moči.
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 13.1.2 Návod na antikoncepci pro ženy v plodném věku. Antikoncepce po dobu léčby a dalších 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
• Muži ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní s ženami v plodném věku, nepotřebují antikoncepci.
• Pacienti s LVEF >50 % během posledních 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Pokud je LVEF pacienta < 50 %, mohou být znovu vyhodnoceny. Pokud hodnocení LVEF nebylo dokončeno během posledních 6 měsíců, vyžadovalo by to hodnocení LVEF.

Kritéria vyloučení:

• Do 18 let.
• Pacient užívá > 3 mg dexamethasonu/den nebo ekvivalent/den
• Má metastatickou mozkovou lézi (nebo všechny mozkové léze), která je (jsou) neresekovatelná. Neresekovatelné definované jako lokalizované v mozkovém kmeni nebo měřící <10 mm v nejdelším průměru. Všimněte si, že pacienti s mnohočetnými metastatickými lézemi mozku, které zahrnují necílitelné léze <10 mm, se mohou zapsat do studie, pokud mají alespoň 1 lézi o velikosti ≥10 mm a nejdelším průměru.
• Má výkonnostní stav ECOG >2.
• Má jasný důkaz leptomeningeální choroby.
• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE v důsledku dříve podané látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Fyziologické dávky steroidní terapie (≤ 3 mg/den ekvivalenty dexametazonu) v době první dávky léčby jsou povoleny.
• Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy.
• Hypersenzitivita na nivolumab, ipilimumab nebo relatlimab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve .
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z AE v důsledku dříve podané látky. Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni.
• Má předchozí život ohrožující toxicitu související s předchozí imunitní terapií (tj. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zaměřený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní bod cesty) kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (tj. hormonální substitucí po adrenální krizi).
• Má předchozí léčbu Relatlimabem nebo jakoukoli jinou cílenou látkou LAG-3 alespoň 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.
• Jiné než léky výslovně uvedené ve vylučovacích kritériích nebo jinde v protokolu jsou povoleny jiné léky nebo předchozí léčba.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivního intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy.
• Má v anamnéze myokarditidu
• Má zdokumentovanou LVEF < 50 % během 6 měsíců před zahájením studijní léčby a nelze jej znovu zhodnotit s LVEF > 50 %.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Prodělal velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 21 dnů před 1. dnem léčby ve studii.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná, kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pacientky nesmí mít pozitivní těhotenský test při zařazení nebo před podáním studijní medikace. Muži ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní s ženami v plodném věku, nepotřebují antikoncepci.
• Absolvoval předchozí terapii anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-LAG-3 látkou během 6 měsíců před 1. dnem léčby ve studii.
• Pacienti s předchozím ložiskovým ozářením léze plánovanou k resekci budou ze studie vyloučeni, protože rozlišení radiační nekrózy od progrese nelze definitivně provést až po operaci.
• Má známou historii pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). POZNÁMKA: Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]). Pacienti nesmí mít žádný pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C, který by naznačoval přítomnost viru, např. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy HCV- RNA negativní).
• Dostal živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od prvního ošetření. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
• Byl léčen rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před léčbou.
• Účastníci nesmí být vězni nebo nedobrovolně uvězněni.
• Účastníci nesmí být povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.