Пилотное исследование ниволумаба в сочетании с ипилимумабом или релатлимабом при хирургически операбельных метастазах меланомы в головной мозг

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
• Гистологическое подтверждение системного рака меланомы.
• Операция по поводу метастатического поражения головного мозга (т. е. MBM) необходима, но не неизбежна. Неизбежные определяются как требующие экстренного вмешательства. Многопрофильная команда, включающая как минимум нейрохирурга, онколога-радиолога и нейроонколога, определит целесообразность резекции через трепанацию черепа и степень неотложности хирургического вмешательства на МК.
• Операбельные метастатические поражения головного мозга (например, MBM), при которых хирургическая резекция является разумным терапевтическим вариантом. Операбельное метастатическое поражение головного мозга определяется как поражение размером ≥10 мм в наибольшем диаметре и локализованное за пределами ствола головного мозга. (Другие целевые поражения, т. е. те, которые не удаляются, но отслеживаются для ответа, могут быть ≥5 мм). Многопрофильная команда, включающая как минимум нейрохирурга, онколога-радиолога и нейроонколога, определит целесообразность резекции через трепанацию черепа и степень неотложности хирургического вмешательства на МК.
• Пациент принимает дексаметазон ≤3 мг/день или его эквивалент/день в предоперационный период.
• Пациент не получал лечения иммунотерапией в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения в исследовании.
• Отсутствие лечения дабрафенибом и/или траметинибом (BRAF MEKi) в течение 1 месяца.
• МРТ с усилением метастатического поражения головного мозга (т.е. МБМ), поддающегося резекции контрастирующей опухоли (определяется нейрохирургом). Многопрофильная команда, включающая как минимум нейрохирурга, онколога-радиолога и нейроонколога, определит целесообразность резекции через трепанацию черепа и степень неотложности хирургического вмешательства на МК.
• Пациент готов пройти трепанацию черепа и резекцию.
• Пациенту показано хирургическое вмешательство в течение 7-10 дней после начала лечения.
• Пациенты, у которых ранее была хирургическая резекция MBM, имеют право на регистрацию.
• Обычные приемлемые лабораторные параметры, демонстрирующие адекватную функцию органов, как определено в протоколе. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 21 дня после начала лечения.
• Базовая сатурация O2 в покое по данным пульсоксиметрии 92% или выше в покое.
• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Готов предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей.
• Имеет статус производительности ECOG (PS) 0, 1 или 2.
• Адекватная профилактика судорог в пред- и периоперационном периоде.
• Разрешена предшествующая лучевая терапия всего мозга (WBRT), однофракционная лучевая терапия (например, SRS) или многофракционная лучевая терапия (например, fSRT) головного мозга.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность должен быть задокументирован во время скринингового визита. Кроме того, у пациенток женского пола должен быть отрицательный результат теста на беременность в моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата, поэтому может потребоваться повторный скрининговый тест на беременность до начала лечения. изучить дозировку препарата. Для этого можно использовать тест на беременность по моче. Тест мочи на беременность перед введением дозы необходимо проводить перед каждой дозой на этапе исследования. Тест мочи на беременность также будет проводиться во время визита в конце лечения.
• Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 13.1.2. Руководство по контрацепции для женщин-участников детородного потенциала. Контрацепция на время лечения и еще 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для пациента.
• Пациенты мужского пола детородного возраста, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, не нуждаются в контрацепции.
• Пациенты с ФВ ЛЖ > 50% в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Если ФВЛЖ пациента <50%, его можно оценить повторно. Если оценка ФВ ЛЖ не проводилась в течение последних 6 месяцев, потребуется оценка ФВ ЛЖ.

Критерий исключения:

• До 18 лет.
• Пациент принимает > 3 мг дексаметазона/день или эквивалента/день
• Имеет метастатическое поражение головного мозга (или все поражения головного мозга), которое неоперабельно. Нерезектабельный определяется как расположенный в стволе головного мозга или размером <10 мм в наибольшем диаметре. Обратите внимание, что пациенты с множественными метастатическими поражениями головного мозга, которые включают нецелевые поражения <10 мм, допускаются к участию в исследовании, если у них есть по крайней мере 1 поражение размером ≥10 мм в наибольшем диаметре.
• Имеет статус производительности ECOG> 2.
• Имеет явные признаки лептоменингеальной болезни.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения, или не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от НЯ из-за ранее введенного агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Допускаются физиологические дозы стероидной терапии (≤ 3 мг/день в эквиваленте дексаметазона) к моменту введения первой дозы лечения.
• Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза.
• Повышенная чувствительность к ниволумабу, ипилимумабу или релатлимабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого .
• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследования, или кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Пациенты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования. Пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе опасную для жизни токсичность, связанную с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или лекарством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную контрольную точку) путей), за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после адреналового кризиса).
• Имеет предшествующее лечение Релатлимабом или любым другим таргетным препаратом LAG-3 по крайней мере за 6 месяцев до подписания информированного согласия.
• Помимо лекарств, прямо указанных в критериях исключения или в другом месте протокола, разрешены другие лекарства или предшествующее лечение.
• Известный анамнез или любые признаки активного интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита, требующего терапии кортикостероидами.
• В анамнезе миокардит
• Имеет задокументированную ФВ ЛЖ <50 % в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения и не может быть повторно оценен с ФВ ЛЖ > 50 %.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имели обширную хирургическую операцию, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 21 дня до 1-го дня лечения в исследовании.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и через 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты не должны иметь положительный тест на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата. Пациенты мужского пола детородного возраста, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, не нуждаются в контрацепции.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-LAG-3 агентом в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения в исследовании.
• Пациенты с предшествующим фокальным облучением очага поражения, запланированного для резекции, будут исключены из исследования, поскольку отличить лучевой некроз от прогрессирования невозможно до тех пор, пока не будет проведена операция.
• Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, где это предписано местным законодательством.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]). Пациенты не должны иметь положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на присутствие вируса, например положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-ВГС) (за исключением случаев, когда ВГС- РНК отрицательный).
• Получил живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой обработки. Разрешены инактивированные вакцины.
• Получал лечение растительными препаратами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или для лечения изучаемого заболевания, в течение 2 недель до лечения.
• Участники не должны быть заключенными или принудительно заключенными.
• Участники не должны подвергаться принудительному задержанию для лечения психического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.