Estudio piloto de nivolumab con ipilimumab o relatlimab en metástasis cerebrales de melanoma resecables quirúrgicamente

Criterios de inclusión:

• Mayor de 18 años al día de la firma del consentimiento informado.
• Confirmación histológica de cáncer sistémico por melanoma.
• La cirugía para lesiones cerebrales metastásicas (es decir, MBM) es necesaria pero no inminente. Inminente definido como que requiere una intervención emergente. Un equipo multidisciplinario, que incluye al menos un neurocirujano, un oncólogo radioterapeuta y un neurooncólogo, determinará la idoneidad de la resección mediante craneotomía y el nivel de urgencia para la cirugía de la MBM.
• Lesiones cerebrales metastásicas resecables (es decir, MBM) en las que la resección quirúrgica es una opción terapéutica razonable. Una lesión cerebral metastásica resecable se define como una lesión de ≥10 mm de tamaño de diámetro más largo y en una ubicación fuera del tronco encefálico. (Otras lesiones diana, es decir, aquellas que no se resecaron pero se siguieron para determinar la respuesta, pueden ser ≥5 mm). Un equipo multidisciplinario, que incluye al menos un neurocirujano, un oncólogo radioterapeuta y un neurooncólogo, determinará la idoneidad de la resección mediante craneotomía y el nivel de urgencia para la cirugía de la MBM.
• El paciente recibe ≤3 mg/día de dexametasona o equivalente/día durante el período preoperatorio.
• El paciente no recibió tratamiento con inmunoterapia dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de tratamiento en el estudio.
• Sin tratamiento con dabrafenib y/o trametinib (BRAF MEKi) durante 1 mes.
• MRI con lesiones cerebrales metastásicas realzadas (es decir, MBM) susceptibles de resección del tumor realzado con contraste (determinado por un neurocirujano). Un equipo multidisciplinario, que incluye al menos un neurocirujano, un oncólogo radioterapeuta y un neurooncólogo, determinará la idoneidad de la resección mediante craneotomía y el nivel de urgencia para la cirugía de la MBM.
• Paciente dispuesto a someterse a craneotomía y resección.
• Paciente elegible para cirugía en los 7-10 días posteriores al tratamiento inicial.
• Los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica previa de MBM son elegibles para inscribirse.
• Parámetros de laboratorio aceptables habituales, que demuestren una función adecuada del órgano según lo definido en el protocolo. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Saturación de O2 basal en reposo por pulsioximetría de 92% o superior en reposo.
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• Tiene un estado de rendimiento (PS) de ECOG de 0, 1 o 2.
• Profilaxis adecuada de las convulsiones en el período pre y perioperatorio.
• Se permite la radioterapia previa al cerebro completo (WBRT), la radioterapia de fracción única (p. ej., SRS) o la radioterapia de fracción múltiple (p. ej., fSRT) en el cerebro.
• Se debe documentar una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección. Además, las pacientes deben presentar una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al inicio del fármaco del estudio, por lo que es posible que sea necesario repetir la prueba de embarazo antes del inicio del estudio. estudiar la dosificación del fármaco. Para esto se puede usar una prueba de embarazo en orina. Se debe realizar una prueba de embarazo en orina previa a la dosificación antes de cada dosis durante la fase de estudio. También se realizará una prueba de embarazo en orina en la visita de finalización del tratamiento.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, como se describe en la Sección 13.1.2. Orientación sobre anticoncepción para mujeres participantes en edad fértil. Anticoncepción, durante la duración del tratamiento y 5 meses adicionales después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.
• Los pacientes masculinos en edad fértil que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil no requieren anticoncepción.
• Pacientes con una FEVI > 50 % en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. Si la FEVI del paciente es <50 %, se puede volver a evaluar. Si no se ha completado una evaluación de FEVI en los últimos 6 meses, se requerirá una evaluación de FEVI.

Criterio de exclusión:

• Menores de 18 Años de Edad.
• El paciente está en > 3 mg de dexametasona/día o equivalente/día
• Tiene una lesión cerebral metastásica (o todas las lesiones cerebrales) que es (son) irresecable. Irresecable definido como ubicado en el tronco encefálico o que mide <10 mm en el diámetro más largo. Tenga en cuenta que los pacientes con múltiples lesiones cerebrales metastásicas que incluyen lesiones no diana de <10 mm pueden inscribirse en el estudio siempre que tengan al menos 1 lesión de ≥10 mm de tamaño de diámetro más largo.
• Tiene un estado de rendimiento ECOG de >2.
• Tiene evidencia clara de enfermedad leptomeníngea.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento, o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de AA debido a un agente administrado previamente.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Se permiten dosis fisiológicas de terapia con esteroides (≤ 3 mg/día de equivalentes de dexametasona) en el momento de la primera dosis del tratamiento.
• Tiene un historial conocido de Bacillus Tuberculosis activa.
• Hipersensibilidad a Nivolumab, Ipilimumab o Relatlimab o cualquiera de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes .
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente. Nota: Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con una inmunoterapia anterior (es decir, tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control inmunitario). vías), excepto aquellas que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (es decir, reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).
• Tiene tratamiento previo con Relatlimab o cualquier otro agente dirigido a LAG-3 al menos 6 meses antes de firmar el consentimiento informado.
• Además de los medicamentos establecidos explícitamente en los criterios de exclusión o en otra parte del protocolo, se permiten otros medicamentos o tratamientos previos.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa o neumonitis no infecciosa que requiera terapia con corticosteroides.
• Tiene antecedentes de miocarditis
• Tiene una FEVI documentada <50 % en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio y no se puede volver a evaluar con una FEVI >50 %.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 21 días anteriores al día 1 de tratamiento en el estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar, a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada, amamantando o esperando concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes no deben tener una prueba de embarazo positiva al momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio. Los pacientes masculinos en edad fértil que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil no requieren anticoncepción.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-LAG-3 dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de tratamiento en el estudio.
• Los pacientes con radiación focal previa a la lesión planificada para la resección serán excluidos del estudio, ya que no se puede distinguir definitivamente la necrosis por radiación de la progresión hasta después de la cirugía.
• Tiene un historial conocido de una prueba positiva para el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en sitios donde se exija localmente.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]). Los pacientes no deben tener ningún resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-HCV) positivo (excepto si el HCV- ARN negativo).
• Ha recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del primer tratamiento. Se permiten las vacunas inactivadas.
• Ha recibido tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.
• Los participantes no deben ser prisioneros o encarcelados involuntariamente.
• Los participantes no deben ser detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).