Pilotstudie zu Nivolumab mit Ipilimumab oder Relatlimab bei chirurgisch resezierbaren Melanom-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologische Bestätigung eines systemischen Melanomkrebses.
• Eine Operation für metastatische Hirnläsionen (d. h. MBM) ist erforderlich, steht aber nicht unmittelbar bevor. Unmittelbar wird definiert als das Erfordernis einer sofortigen Intervention. Ein multidisziplinäres Team, dem mindestens ein Neurochirurg, ein Strahlenonkologe und ein Neuroonkologe angehören, wird die Angemessenheit einer Resektion durch Kraniotomie und die Dringlichkeit einer Operation des MBM bestimmen.
• Resektable metastatische Hirnläsionen (d. h. MBM), bei denen eine chirurgische Resektion eine angemessene therapeutische Option darstellt. Eine resezierbare metastatische Hirnläsion ist definiert als eine Läsion mit einer Größe von ≥ 10 mm und dem längsten Durchmesser, die sich außerhalb des Hirnstamms befindet. (Andere Zielläsionen, d. h. solche, die nicht reseziert, aber auf Ansprechen überwacht werden, können ≥ 5 mm groß sein). Ein multidisziplinäres Team, dem mindestens ein Neurochirurg, ein Strahlenonkologe und ein Neuroonkologe angehören, wird die Angemessenheit einer Resektion durch Kraniotomie und die Dringlichkeit einer Operation des MBM bestimmen.
• Der Patient erhält während der präoperativen Phase ≤3 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent/Tag.
• Der Patient erhielt innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Behandlung in der Studie keine Behandlung mit einer Immuntherapie.
• Keine Behandlung mit Dabrafenib und/oder Trametinib (BRAF MEKi) für 1 Monat.
• MRT mit verstärkenden metastatischen Hirnläsionen (d. h. MBM), die für eine Resektion eines kontrastverstärkenden Tumors zugänglich sind (vom Neurochirurgen bestimmt). Ein multidisziplinäres Team, dem mindestens ein Neurochirurg, ein Strahlenonkologe und ein Neuroonkologe angehören, wird die Angemessenheit einer Resektion durch Kraniotomie und die Dringlichkeit einer Operation des MBM bestimmen.
• Patient, der bereit ist, sich einer Kraniotomie und Resektion zu unterziehen.
• Patient, der in den 7-10 Tagen nach der Erstbehandlung für eine Operation geeignet ist.
• Patienten, die zuvor eine chirurgische Resektion von MBM hatten, können sich anmelden.
• Übliche akzeptable Laborparameter, die eine angemessene Organfunktion nachweisen, wie im Protokoll definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Ausgangs-O2-Sättigung im Ruhezustand gemäß Pulsoximetrie von 92 % oder höher im Ruhezustand.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.
• Hat einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0, 1 oder 2.
• Ausreichende Anfallsprophylaxe in der prä- und perioperativen Phase.
• Eine vorherige Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT), Einzelfraktions-Strahlentherapie (z. B. SRS) oder Mehrfachfraktions-Strahlentherapie (z. B. fSRT) des Gehirns ist zulässig.
• Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest muss beim Screening-Besuch dokumentiert werden. Darüber hinaus müssen Patientinnen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen, daher muss der Screening-Schwangerschaftstest möglicherweise vor Beginn wiederholt werden Medikamentendosierung studieren. Dazu kann ein Urin-Schwangerschaftstest verwendet werden. Während der Studienphase muss vor jeder Dosis ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt werden. Beim Besuch am Ende der Behandlung wird auch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 13.1.2 beschrieben Empfängnisverhütungsanleitung für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter. Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung und weitere 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die mit gebärfähigen Frauen sexuell aktiv sind, benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Patienten mit einer LVEF >50 % innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn die LVEF des Patienten < 50 % ist, kann er neu bewertet werden. Wenn innerhalb der letzten 6 Monate keine LVEF-Bewertung abgeschlossen wurde, wäre eine LVEF-Bewertung erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• Unter 18 Jahre alt.
• Der Patient nimmt > 3 mg Dexamethason/Tag oder Äquivalent/Tag ein
• Hat eine metastatische Hirnläsion (oder alle Hirnläsionen), die nicht resezierbar ist (sind). Nicht resezierbar, definiert als im Hirnstamm lokalisiert oder mit einem längsten Durchmesser von <10 mm. Beachten Sie, dass Patienten mit multiplen metastasierten Hirnläsionen, die nicht zielgerichtete Läsionen von < 10 mm enthalten, in die Studie aufgenommen werden dürfen, solange sie mindestens 1 Läsion mit einem größten Durchmesser von ≥ 10 mm haben.
• Hat einen ECOG-Leistungsstatus von >2.
• Hat eindeutige Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von UE aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Physiologische Dosen der Steroidtherapie (≤ 3 mg/Tag Dexamethason-Äquivalente) zum Zeitpunkt der ersten Behandlungsdosis sind zulässig.
• Hat eine bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis.
• Überempfindlichkeit gegen entweder Nivolumab, Ipilimumab oder Relatlimab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden .
• Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat eine Vorgeschichte von lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (d. h. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder den Immun-Checkpoint abzielen Stoffwechselwege) mit Ausnahme derer, die mit Standardmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise) wahrscheinlich nicht wieder auftreten.
• Hat eine vorherige Behandlung mit Relatlimab oder einem anderen gegen LAG-3 gerichteten Wirkstoff mindestens 6 Monate vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Abgesehen von den ausdrücklich in den Ausschlusskriterien oder an anderer Stelle im Protokoll genannten Medikamenten sind andere Medikamente oder vorherige Behandlungen erlaubt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder nichtinfektiösen Pneumonitis, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte von Myokarditis
• Hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine LVEF von < 50 % dokumentiert und kann nicht mit einer LVEF von > 50 % erneut bewertet werden.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Behandlung in der Studie.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist, stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Patientinnen dürfen bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation keinen positiven Schwangerschaftstest haben. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die mit gebärfähigen Frauen sexuell aktiv sind, benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Behandlung in der Studie eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-LAG-3-Mittel erhalten.
• Patienten mit vorheriger fokaler Bestrahlung der für die Resektion geplanten Läsion werden von der Studie ausgeschlossen, da die Unterscheidung zwischen Strahlennekrose und Progression erst nach der Operation definitiv durchgeführt werden kann.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). HINWEIS: HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Die Patienten dürfen kein positives Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus aufweisen, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. RNA-negativ).
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebendimpfstoff / attenuierten Impfstoff erhalten. Totimpfstoffe sind erlaubt.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung eine Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterzusätzen oder traditionellen chinesischen Arzneimitteln) zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit erhalten.
• Die Teilnehmer dürfen keine Gefangenen oder unfreiwillig Inhaftierten sein.
• Teilnehmer dürfen nicht zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangshaft inhaftiert werden.