Pilotundersøgelse af Nivolumab m/Ipilimumab eller Relatlimab i kirurgisk resektabel melanom hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Alder 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af det informerede samtykke.
• Histologisk bekræftelse af systemisk cancer fra melanom.
• Kirurgi for metastatiske hjernelæsioner (dvs. MBM) er nødvendig, men ikke umiddelbart forestående. Overhængende defineret som kræver emergent intervention. Et tværfagligt team, herunder mindst en neurokirurg, stråle-onkolog og neuro-onkolog, vil afgøre, om det er hensigtsmæssigt for resektion via kraniotomi og graden af ​​uopsættelighed for operation af MBM.
• Resektable metastatiske hjernelæsioner (dvs. MBM), hvor kirurgisk resektion er en rimelig terapeutisk mulighed. En resektabel metastatisk hjernelæsion er defineret som en læsion, der er ≥10 mm i størrelse med den længste diameter og på et sted uden for hjernestammen. (Andre mållæsioner, dvs. dem, der ikke resekeres, men som følges for respons, kan være ≥5 mm). Et tværfagligt team, herunder mindst en neurokirurg, stråle-onkolog og neuro-onkolog, vil afgøre, om det er hensigtsmæssigt for resektion via kraniotomi og graden af ​​uopsættelighed for operation af MBM.
• Patienten er på ≤3 mg/dag dexamethason eller tilsvarende/dag i præoperationsperioden.
• Patienten modtog ikke behandling med immunterapi inden for 6 måneder før dag 1 af behandling i undersøgelsen.
• Ingen behandling med dabrafenib og/eller trametinib (BRAF MEKi) i 1 måned.
• MR med forstærkende metastatiske hjernelæsioner (dvs. MBM), der er modtagelige for resektion af kontrastforstærkende tumor (bestemt af neurokirurg). Et tværfagligt team, herunder mindst en neurokirurg, stråle-onkolog og neuro-onkolog, vil afgøre, om det er hensigtsmæssigt for resektion via kraniotomi og graden af ​​uopsættelighed for operation af MBM.
• Patient villig til at gennemgå kraniotomi og resektion.
• Patient berettiget til operation i 7-10 dage efter indledende behandling.
• Patienter, der tidligere har haft kirurgisk resektion af MBM, er berettiget til at tilmelde sig.
• Sædvanlige acceptable laboratorieparametre, der viser tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 21 dage efter behandlingsstart.
• Hvilende baseline O2-mætning ved pulsoximetri på 92 % eller højere i hvile.
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Villig til at levere vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål.
• Har ECOG Performance Status (PS) på 0, 1 eller 2.
• Tilstrækkelig anfaldsprofylakse i den præ- og perioperative periode.
• Forudgående strålebehandling af hele hjernen (WBRT), strålebehandling med enkelt fraktion (f.eks. SRS) eller strålebehandling med flere fraktioner (f.eks. fSRT) til hjernen er tilladt.
• En negativ serumgraviditetstest skal dokumenteres ved screeningsbesøget. Derudover skal kvindelige patienter udvise en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelseslægemidlet, derfor kan det være nødvendigt at gentage screeningsgraviditetstesten før starten af studere lægemiddeldosering. En uringraviditetstest kan bruges til dette. En graviditetstest i urin før dosering skal udføres før hver dosis i undersøgelsesfasen. Der vil også blive udført en uringraviditetstest ved afslutningen af ​​behandlingsbesøget.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 13.1.2 Præventionsvejledning til kvindelige deltagere af børnefødselspotentiale. Prævention, i behandlingens varighed og yderligere 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
• Mandlige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med Women of Child Bearing Potential, behøver ikke prævention.
• Patienter med en LVEF >50 % inden for de sidste 6 måneder før start af studiebehandling. Hvis patientens LVEF <50 % kan de revurderes. Hvis en LVEF-vurdering ikke er afsluttet inden for de sidste 6 måneder, vil det kræve en LVEF-vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Under 18 år.
• Patienten er på > 3 mg dexamethason/dag eller tilsvarende/dag
• Har en metastatisk hjernelæsion (eller alle hjernelæsioner), der er (er) ikke-operable. Uoperabel defineret som placeret i hjernestammen eller måler <10 mm i længste diameter. Bemærk, at patienter med multiple metastatiske hjernelæsioner, der inkluderer ikke-målrettede læsioner på <10 mm, får lov til at deltage i undersøgelsen, så længe de har mindst 1 læsion, der er ≥10 mm i størrelse med den længste diameter.
• Har ECOG Performance Status på >2.
• Har tydelige tegn på leptomeningeal sygdom.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen, eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Fysiologiske doser af steroidbehandling (≤ 3 mg/dag dexamethasonækvivalenter) på tidspunktet for første dosis af behandlingen er tilladt.
• Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose.
• Overfølsomhed over for enten Nivolumab, Ipilimumab eller Relatlimab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere .
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis patienten har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har en tidligere historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (dvs. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immunkontrolpunkt veje) undtagen dem, der er usandsynligt, at de gentager sig med standard modforanstaltninger (dvs. hormonudskiftning efter binyrekrise).
• Har tidligere behandling med Relatlimab eller ethvert andet LAG-3-målrettet middel mindst 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
• Ud over den medicin, der udtrykkeligt er angivet i eksklusionskriterierne eller andre steder i protokollen, er anden medicin eller tidligere behandlinger tilladt.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver kortikosteroidbehandling.
• Har en historie med myokarditis
• Har dokumenteret LVEF <50 % inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen og er ikke i stand til at blive revurderet med en LVEF >50 %.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Havde et større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 21 dage før dag 1 af behandling i undersøgelsen.
• har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid, ammer eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter må ikke have en positiv graviditetstest ved indskrivning eller før administration af undersøgelsesmedicin. Mandlige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med Women of Child Bearing Potential, behøver ikke prævention.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-LAG-3-middel inden for 6 måneder før dag 1 af behandling i undersøgelsen.
• Patienter med forudgående fokal stråling til den læsion, der er planlagt til resektion, vil blive udelukket fra undersøgelsen, da det ikke med sikkerhed kan foretages at skelne strålingsnekrose fra progression før efter operationen.
• Har en kendt historie med en positiv test for humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). BEMÆRK: Testning for HIV skal udføres på steder, hvor det er påbudt lokalt.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist). Patienter må ikke have noget positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg, Australien-antigen) positivt eller hepatitis C-antistof (anti-HCV) positivt (undtagen hvis HCV- RNA negativ).
• Har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første behandling. Inaktiverede vacciner er tilladt.
• Har modtaget behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før behandling.
• Deltagerne må ikke være fanger eller ufrivilligt fængslet.
• Deltagerne må ikke tilbageholdes tvangsmæssigt for behandling af hverken en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.