Pilottitutkimus nivolumabista ipilimumabin tai relatlimabin kanssa kirurgisesti resekoitavissa melanooman aivometastaaseissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Melanooman systeemisen syövän histologinen vahvistus.
• Leikkaus metastaattisten aivovaurioiden (eli MBM) vuoksi on tarpeen, mutta se ei ole välitöntä. Välitön määritellään kiireellisen väliintulon vaatimiseksi. Monitieteinen tiimi, johon kuuluu vähintään neurokirurgi, säteilyonkologi ja neuroonkologi, määrittää kallonpoiston avulla tehtävän resektion soveltuvuuden ja MBM-leikkauksen kiireellisyyden.
• Resekoitavissa olevat metastaattiset aivovauriot (eli MBM), joissa kirurginen resektio on kohtuullinen terapeuttinen vaihtoehto. Resekoitava metastaattinen aivoleesio määritellään vaurioksi, jonka halkaisija on ≥10 mm ja joka sijaitsee aivorungon ulkopuolella. (Muut kohdeleesiot, eli ne, joita ei leikata, mutta joita seurataan vasteen saamiseksi, voivat olla ≥5 mm). Monitieteinen tiimi, johon kuuluu vähintään neurokirurgi, säteilyonkologi ja neuroonkologi, määrittää kallonpoiston avulla tehtävän resektion soveltuvuuden ja MBM-leikkauksen kiireellisyyden.
• Potilas saa ≤3 mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa/vrk ennen leikkausta.
• Potilas ei saanut immunoterapiaa 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä hoitopäivää tutkimuksessa.
• Ei hoitoa dabrafenibillä ja/tai trametinibillä (BRAF MEKi) kuukauteen.
• MRI, jossa on tehostavia metastaattisia aivoleesioita (eli MBM), jotka ovat soveltuvia kontrastia tehostavan kasvaimen resektioon (hermokirurgin määrittämä). Monitieteinen tiimi, johon kuuluu vähintään neurokirurgi, säteilyonkologi ja neuroonkologi, määrittää kallonpoiston avulla tehtävän resektion soveltuvuuden ja MBM-leikkauksen kiireellisyyden.
• Potilas, joka haluaa tehdä kraniotomia ja resektio.
• Potilas on kelvollinen leikkaukseen 7-10 päivän kuluessa ensimmäisestä hoidosta.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kirurginen MBM-resektio, voivat ilmoittautua.
• Tavalliset hyväksyttävät laboratorioparametrit, jotka osoittavat riittävän elimen toiminnan protokollan mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 21 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Lepotilan lähtötason O2-saturaatio pulssioksimetrialla 92 % tai korkeampi levossa.
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Valmis toimittamaan kudos- ja verinäytteitä korrelatiivista tutkimusta varten.
• Sen ECOG-suorituskykytila ​​(PS) on 0, 1 tai 2.
• Riittävä kouristuskohtausten ennaltaehkäisy ennen leikkausta ja sen jälkeen.
• Aiempi kokoaivojen sädehoito (WBRT), yksittäisen fraktion sädehoito (esim. SRS) tai usean fraktion sädehoito (esim. fSRT) aivoihin on sallittu.
• Negatiivinen seerumin raskaustesti on dokumentoitava seulontakäynnillä. Lisäksi naispotilailla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaavat HCG-yksiköt) 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, joten seulontaraskaustesti on ehkä toistettava ennen hoidon aloittamista. tutkia lääkkeiden annostusta. Tätä varten voidaan käyttää virtsan raskaustestiä. Ennen annostusta virtsan raskaustesti on tehtävä ennen jokaista annosta tutkimusvaiheen aikana. Myös virtsaraskaustesti tehdään hoitokäynnin lopussa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää kohdassa 13.1.2 kuvatulla tavalla. Ehkäisyohjeet naispuolisille osallistujille, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi. Ehkäisy hoidon ajaksi ja vielä 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavanomainen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
• Hedelmällisessä iässä olevat miespotilaat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät tarvitse ehkäisyä.
• Potilaat, joiden LVEF > 50 % viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos potilaan LVEF <50 %, ne voidaan arvioida uudelleen. Jos LVEF-arviointia ei ole saatu päätökseen viimeisen 6 kuukauden aikana, se edellyttää LVEF-arviointia.

Poissulkemiskriteerit:

• Alle 18-vuotias.
• Potilas saa > 3 mg deksametasonia/vrk tai vastaavaa/vrk
• Hänellä on metastaattinen aivoleesio (tai kaikki aivovauriot), jota ei voida leikata. Ei leikattavissa määritellyksi, että se sijaitsee aivorungossa tai jonka pisin halkaisija on <10 mm. Huomaa, että potilaat, joilla on useita metastaattisia aivoleesioita, joihin sisältyy alle 10 mm:n ei-kohdettavia leesioita, voivat osallistua tutkimukseen, kunhan heillä on vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on ≥ 10 mm.
• ECOG-suorituskykytila ​​on >2.
• Sillä on selviä todisteita leptomeningeaalisesta taudista.
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta tai ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) AE:sta johtuen aiemmin annetusta aineesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Fysiologiset steroidihoidon annokset (≤ 3 mg/vrk deksametasoniekvivalenttia) ovat sallittuja ensimmäiseen hoitoannokseen mennessä.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis -historia.
• Yliherkkyys joko nivolumabille, ipilimumabille tai relatlimabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (AE) .
• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) AE-tapauksista aiemmin annetun aineen vuoksi. Huomautus: Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen. Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisivat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoitoa tai Sjogrenin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta.
• Hänellä on aiemmin ollut hengenvaarallista toksisuutta, joka liittyy aiempaan immuunihoitoon (eli anti-CTLA-4- tai anti-PD-1/PD-L1-hoitoon tai muuhun vasta-aineeseen tai lääkeaineeseen, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteeseen reittejä) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti toistu tavanomaisilla vastatoimilla (eli hormonin korvaaminen lisämunuaisen kriisin jälkeen).
• Hän on saanut aikaisempaa hoitoa Relatlimabilla tai millä tahansa muulla LAG-3-kohdeaineella vähintään 6 kuukautta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
• Muut kuin poissulkemiskriteereissä tai muualla pöytäkirjassa nimenomaisesti mainitut lääkkeet, muut lääkkeet tai aikaisemmat hoidot ovat sallittuja.
• Hänellä on tiedossa tai on näyttöä aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaatii kortikosteroidihoitoa.
• On ollut sydänlihastulehdus
• On dokumentoinut LVEF < 50 % 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä sitä voida arvioida uudelleen LVEF:llä > 50 %.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä oli suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää tutkimuksessa.
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Potilaalla ei saa olla positiivista raskaustestiä ilmoittautumisen yhteydessä tai ennen tutkimuslääkkeen antamista. Hedelmällisessä iässä olevat miespotilaat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät tarvitse ehkäisyä.
• Hän on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-LAG-3-aineella 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä hoitopäivää tutkimuksessa.
• Tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on aiemmin ollut fokaalinen säteilytys resektioon suunniteltuun vaurioon, koska säteilynekroosin erottaminen etenemisestä voidaan tehdä vasta leikkauksen jälkeen.
• Hänellä on tiedossa positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS). HUOMAA: HIV-testaus on suoritettava paikoissa, joissa paikallisesti vaaditaan.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan). Potilaalla ei saa olla positiivista testitulosta hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa viruksen esiintymiseen, esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg, Australian antigeeni) positiivinen tai hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV) -positiivinen (paitsi jos HCV- RNA negatiivinen).
• Hän on saanut elävän/heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ensimmäisestä hoidosta. Inaktivoidut rokotteet ovat sallittuja.
• On saanut hoitoa yleiseen terveydenhuoltoon tai tutkittavan sairauden hoitoon tarkoitetuilla kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisillä tai perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä) 2 viikon aikana ennen hoitoa.
• Osallistujat eivät saa olla vankeja tai tahattomasti vangittuja.
• Osallistujia ei saa pitää pakollisen säilöön psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) vuoksi.