Estudo Piloto de Nivolumab com Ipilimumab ou Relatlimab em Metástases Cerebrais de Melanoma Ressecáveis ​​Cirurgicamente

Critério de inclusão:

• Ter 18 anos ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
• Confirmação histológica de câncer sistêmico de melanoma.
• A cirurgia para lesões cerebrais metastáticas (ou seja, MBM) é necessária, mas não iminente. Iminente definido como requerendo intervenção emergente. Uma equipe multidisciplinar, incluindo pelo menos um neurocirurgião, radio-oncologista e neuro-oncologista, determinará a adequação da ressecção por craniotomia e o nível de urgência para cirurgia da MBM.
• Lesões cerebrais metastáticas ressecáveis ​​(isto é, MBM) nas quais a ressecção cirúrgica é uma opção terapêutica razoável. Uma lesão cerebral metastática ressecável é definida como uma lesão com tamanho ≥10 mm de diâmetro mais longo e em uma localização fora do tronco cerebral. (Outras lesões-alvo, ou seja, aquelas que não são ressecadas, mas são acompanhadas quanto à resposta, podem ser ≥5 mm). Uma equipe multidisciplinar, incluindo pelo menos um neurocirurgião, radio-oncologista e neuro-oncologista, determinará a adequação da ressecção por craniotomia e o nível de urgência para cirurgia da MBM.
• O paciente está tomando ≤3 mg/dia de dexametasona ou equivalente/dia durante o período pré-operatório.
• O paciente não recebeu tratamento com imunoterapia dentro de 6 meses antes do dia 1 do tratamento no estudo.
• Nenhum tratamento com dabrafenibe e/ou trametinibe (BRAF MEKi) por 1 mês.
• RM com lesões cerebrais metastáticas realçadas (ou seja, MBM) passíveis de ressecção de tumor realçado por contraste (determinado pelo neurocirurgião). Uma equipe multidisciplinar, incluindo pelo menos um neurocirurgião, radio-oncologista e neuro-oncologista, determinará a adequação da ressecção por craniotomia e o nível de urgência para cirurgia da MBM.
• Paciente disposto a submeter-se a craniotomia e ressecção.
• Paciente elegível para cirurgia nos 7-10 dias após o tratamento inicial.
• Os pacientes que tiveram ressecção cirúrgica prévia de MBM são elegíveis para inscrição.
• Parâmetros laboratoriais aceitáveis ​​usuais, demonstrando função adequada do órgão, conforme definido no protocolo. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 21 dias após o início do tratamento.
• Saturação basal de O2 em repouso por oximetria de pulso de 92% ou mais em repouso.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata.
• Tem status de desempenho ECOG (PS) de 0, 1 ou 2.
• Profilaxia adequada de convulsões no período pré e perioperatório.
• É permitida a radioterapia anterior de todo o cérebro (WBRT), radioterapia de fração única (por exemplo, SRS) ou radioterapia de múltiplas frações (por exemplo, fSRT) para o cérebro.
• Um teste de gravidez sérico negativo deve ser documentado na consulta de triagem. Além disso, as pacientes do sexo feminino devem apresentar um teste de gravidez de urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo, portanto, o teste de gravidez de triagem pode precisar ser repetido antes do início do estudar a dosagem de drogas. Um teste de gravidez de urina pode ser usado para isso. Um teste de gravidez de urina pré-dosagem deve ser realizado antes de cada dose durante a fase de estudo. Um teste de gravidez de urina também será realizado na visita de fim de tratamento.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 13.1.2 Orientação sobre contracepção para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar. Contracepção, durante o tratamento e mais 5 meses após a última dose do medicamento em estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar não precisam de contracepção.
• Pacientes com LVEF >50% nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo. Se a FEVE do paciente for <50%, ela poderá ser reavaliada. Se uma avaliação de LVEF não tiver sido concluída nos últimos 6 meses, será necessária uma avaliação de LVEF.

Critério de exclusão:

• Menores de 18 anos.
• O paciente está tomando > 3 mg de dexametasona/dia ou equivalente/dia
• Tem uma lesão cerebral metastática (ou todas as lesões cerebrais) que é (são) irressecável. Inoperável definido como localizado no tronco encefálico ou medindo <10 mm no maior diâmetro. Observe que pacientes com múltiplas lesões cerebrais metastáticas que incluem lesões não segmentáveis ​​de <10 mm podem se inscrever no estudo, desde que tenham pelo menos 1 lesão com tamanho ≥10 mm de diâmetro mais longo.
• Tem status de desempenho ECOG de >2.
• Tem evidência clara de doença leptomeníngea.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento, ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente previamente administrado.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Doses fisiológicas de terapia com esteroides (≤ 3 mg/dia equivalentes de dexametasona) no momento da primeira dose do tratamento são permitidas.
• Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis ativo.
• Hipersensibilidade a Nivolumab, Ipilimumab ou Relatlimab ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes .
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra. Pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
• Tem um histórico anterior de toxicidade com risco de vida relacionado à terapia imunológica anterior (ou seja, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou ponto de controle imunológico vias), exceto aqueles que são improváveis ​​de ocorrer novamente com contramedidas padrão (ou seja, reposição hormonal após crise adrenal).
• Teve tratamento anterior com Relatlimab ou qualquer outro agente direcionado ao LAG-3 pelo menos 6 meses antes de assinar o consentimento informado.
• Além dos medicamentos explicitamente declarados nos critérios de exclusão ou em outra parte do protocolo, outros medicamentos ou tratamentos anteriores são permitidos.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ativa ou pneumonite não infecciosa que requer terapia com corticosteroides.
• Tem histórico de miocardite
• Documentou FEVE <50% dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo e não pôde ser reavaliado com FEVE >50%.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Teve procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 21 dias anteriores ao dia 1 do tratamento no estudo.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida, amamentando ou esperando conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes não devem ter um teste de gravidez positivo no momento da inscrição ou antes da administração da medicação do estudo. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar não precisam de contracepção.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-LAG-3 dentro de 6 meses antes do dia 1 do tratamento no estudo.
• Pacientes com irradiação focal anterior à lesão planejada para ressecção serão excluídos do estudo, pois a distinção entre necrose por radiação e progressão não pode ser feita definitivamente até após a cirurgia.
• Tem um histórico conhecido de teste positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). OBSERVAÇÃO: O teste de HIV deve ser realizado em locais obrigatórios localmente.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado). Os pacientes não devem ter nenhum resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C que indique a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se for HCV- ARN negativo).
• Recebeu uma vacina viva/atenuada até 30 dias após o primeiro tratamento. Vacinas inativadas são permitidas.
• Recebeu tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral de saúde ou para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes do tratamento.
• Os participantes não devem ser prisioneiros ou encarcerados involuntariamente.
• Os participantes não devem ser detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).