Étude pilote sur le nivolumab avec ipilimumab ou relatlimab dans les métastases cérébrales de mélanome résécables chirurgicalement

Critère d'intégration:

• Être âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé.
• Confirmation histologique du cancer systémique du mélanome.
• La chirurgie des lésions cérébrales métastatiques (c'est-à-dire MBM) est nécessaire mais pas imminente. Imminent défini comme nécessitant une intervention urgente. Une équipe multidisciplinaire, comprenant au moins un neurochirurgien, un radio-oncologue et un neuro-oncologue, déterminera l'opportunité d'une résection par craniotomie et le niveau d'urgence pour la chirurgie de la MBM.
• Lésions cérébrales métastatiques résécables (c'est-à-dire MBM) pour lesquelles la résection chirurgicale est une option thérapeutique raisonnable. Une lésion cérébrale métastatique résécable est définie comme une lésion dont la taille est ≥ 10 mm de diamètre le plus long et située à l'extérieur du tronc cérébral. (Les autres lésions cibles, c'est-à-dire celles qui ne sont pas réséquées mais qui sont suivies pour la réponse, peuvent être ≥ 5 mm). Une équipe multidisciplinaire, comprenant au moins un neurochirurgien, un radio-oncologue et un neuro-oncologue, déterminera l'opportunité d'une résection par craniotomie et le niveau d'urgence pour la chirurgie de la MBM.
• Le patient prend ≤ 3 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent/jour pendant la période préopératoire.
• Le patient n'a pas reçu de traitement par immunothérapie dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement de l'étude.
• Aucun traitement par dabrafenib et/ou trametinib (BRAF MEKi) pendant 1 mois.
• IRM avec amélioration des lésions cérébrales métastatiques (c.-à-d. MBM) se prêtant à la résection d'une tumeur de contraste (déterminée par le neurochirurgien). Une équipe multidisciplinaire, comprenant au moins un neurochirurgien, un radio-oncologue et un neuro-oncologue, déterminera l'opportunité d'une résection par craniotomie et le niveau d'urgence pour la chirurgie de la MBM.
• Patient prêt à subir une craniotomie et une résection.
• Patient éligible pour une intervention chirurgicale dans les 7 à 10 jours suivant le traitement initial.
• Les patients qui ont déjà subi une résection chirurgicale de MBM sont éligibles pour s'inscrire.
• Paramètres de laboratoire acceptables habituels, démontrant une fonction d'organe adéquate telle que définie dans le protocole. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 21 jours suivant le début du traitement.
• Saturation en O2 de base au repos par oxymétrie de pouls de 92 % ou plus au repos.
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative.
• A un statut de performance ECOG (PS) de 0, 1 ou 2.
• Prophylaxie adéquate des crises dans la période pré- et périopératoire.
• Une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) antérieure, une radiothérapie à fraction unique (par exemple, SRS) ou une radiothérapie à fractions multiples (par exemple, fSRT) au cerveau sont autorisées.
• Un test de grossesse sérique négatif doit être documenté lors de la visite de dépistage. De plus, les patientes doivent présenter un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début du médicament à l'étude. Par conséquent, le test de grossesse de dépistage peut devoir être répété avant le début du traitement. étudier le dosage des médicaments. Un test de grossesse urinaire peut être utilisé pour cela. Un test de grossesse urinaire pré-dosage doit être effectué avant chaque dose pendant la phase d'étude. Un test de grossesse urinaire sera également effectué lors de la visite de fin de traitement.
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à la section 13.1.2 Conseils sur la contraception pour les participantes en âge de procréer. Contraception, pendant la durée du traitement et 5 mois supplémentaires après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient.
• Les patients de sexe masculin en âge de procréer qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer n'ont pas besoin de contraception.
• Patients avec une FEVG > 50 % au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude. Si la FEVG du patient < 50 %, elle peut être réévaluée. Si une évaluation LVEF n'a pas été effectuée au cours des 6 derniers mois, une évaluation LVEF serait nécessaire.

Critère d'exclusion:

• Moins de 18 ans.
• Le patient prend > 3 mg de dexaméthasone/jour ou équivalent/jour
• A une lésion cérébrale métastatique (ou toutes les lésions cérébrales) qui est (sont) non résécable. Non résécable défini comme situé dans le tronc cérébral ou mesurant <10 mm de diamètre le plus long. Notez que les patients présentant de multiples lésions cérébrales métastatiques qui incluent des lésions non ciblables de <10 mm sont autorisés à s'inscrire à l'étude tant qu'ils ont au moins 1 lésion d'une taille ≥ 10 mm de diamètre le plus long.
• A un statut de performance ECOG >2.
• A des preuves évidentes de maladie leptoméningée.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement, ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'EI dus à un agent précédemment administré.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Des doses physiologiques de corticothérapie (≤ 3 mg/jour d'équivalents de dexaméthasone) au moment de la première dose de traitement sont autorisées.
• A des antécédents connus de bacille tuberculeux actif.
• Hypersensibilité au nivolumab, à l'ipilimumab ou au relatlimab ou à l'un de ses excipients.
• A déjà eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables (EI) dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt .
• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des EI dus à un agent précédemment administré. Remarque : Les patients atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude. Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
• A des antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une thérapie immunitaire antérieure (c'est-à-dire un traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou le point de contrôle immunitaire à l'exception de celles qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (c'est-à-dire le remplacement hormonal après une crise surrénalienne).
• A un traitement antérieur avec Relatlimab ou tout autre agent ciblé LAG-3 au moins 6 mois avant la signature du consentement éclairé.
• Outre les médicaments explicitement mentionnés dans les critères d'exclusion ou ailleurs dans le protocole, d'autres médicaments ou traitements antérieurs sont autorisés.
• A des antécédents connus ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle active ou de pneumonite non infectieuse nécessitant une corticothérapie.
• A des antécédents de myocardite
• A documenté une FEVG < 50 % dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude et ne peut pas être réévalué avec une FEVG > 50 %.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 21 jours précédant le jour 1 du traitement de l'étude.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes ne doivent pas avoir de test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin en âge de procréer qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer n'ont pas besoin de contraception.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-LAG-3 dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement de l'étude.
• Les patients ayant déjà subi une irradiation focale sur la lésion dont la résection est prévue seront exclus de l'étude, car la distinction entre nécrose radique et progression ne peut être définitivement réalisée qu'après la chirurgie.
• A des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. REMARQUE : Le test de dépistage du VIH doit être effectué sur les sites où cela est obligatoire localement.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Les patients ne doivent avoir aucun résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant la présence du virus, par exemple, antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg, antigène australien) positif ou anticorps de l'hépatite C (anti-VHC) positif (sauf si VHC- ARN négatif).
• A reçu un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours suivant le premier traitement. Les vaccins inactivés sont autorisés.
• A reçu un traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés à un soutien général de la santé ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant le traitement.
• Les participants ne doivent pas être prisonniers ou incarcérés involontairement.
• Les participants ne doivent pas être obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).