Pilotstudie van Nivolumab met Ipilimumab of Relatlimab bij chirurgisch resectabele melanoom hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Histologische bevestiging van systemische kanker van melanoom.
• Chirurgie voor gemetastaseerde hersenlaesies (d.w.z. MBM) is nodig, maar niet op handen. Imminent gedefinieerd als opkomende interventie vereisen. Een multidisciplinair team, met in ieder geval een neurochirurg, radiotherapeut-oncoloog en neuro-oncoloog, bepaalt de geschiktheid voor resectie via craniotomie en de mate van urgentie voor chirurgie van de MBM.
• Reseceerbare metastatische hersenlaesies (d.w.z. MBM) bij wie chirurgische resectie een redelijke therapeutische optie is. Een reseceerbare metastatische hersenlaesie wordt gedefinieerd als een laesie die ≥10 mm groot is met de langste diameter en zich buiten de hersenstam bevindt. (Andere doellaesies, d.w.z. laesies die niet worden gereseceerd maar worden gevolgd voor respons, kunnen ≥5 mm zijn). Een multidisciplinair team, met in ieder geval een neurochirurg, radiotherapeut-oncoloog en neuro-oncoloog, bepaalt de geschiktheid voor resectie via craniotomie en de mate van urgentie voor chirurgie van de MBM.
• Patiënt gebruikt ≤3 mg/dag dexamethason of equivalent/dag gedurende de preoperatieve periode.
• Patiënt kreeg geen behandeling met immunotherapie binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling in het onderzoek.
• Geen behandeling met dabrafenib en/of trametinib (BRAF MEKi) gedurende 1 maand.
• MRI met versterkende metastatische hersenlaesies (d.w.z. MBM) vatbaar voor resectie van contrastverhogende tumor (bepaald door neurochirurg). Een multidisciplinair team, met in ieder geval een neurochirurg, radiotherapeut-oncoloog en neuro-oncoloog, bepaalt de geschiktheid voor resectie via craniotomie en de mate van urgentie voor chirurgie van de MBM.
• Patiënt bereid om craniotomie en resectie te ondergaan.
• Patiënt komt in aanmerking voor een operatie binnen 7-10 dagen na de eerste behandeling.
• Patiënten die eerder een chirurgische resectie van MBM hebben ondergaan, komen in aanmerking voor inschrijving.
• Gebruikelijke acceptabele laboratoriumparameters, die een adequate orgaanfunctie aantonen, zoals gedefinieerd in het protocol. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• O2-saturatie in rust bij basislijn door pulsoximetrie van 92% of hoger in rust.
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• Bereid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
• Heeft ECOG-prestatiestatus (PS) van 0, 1 of 2.
• Adequate profylaxe van aanvallen in de pre- en perioperatieve periode.
• Voorafgaande hersenbestralingstherapie (WBRT), enkelvoudige bestralingstherapie (bijv. SRS) of meervoudige bestralingstherapie (bijv. fSRT) aan de hersenen is toegestaan.
• Een negatieve serumzwangerschapstest moet bij het screeningsbezoek worden gedocumenteerd. Bovendien moeten vrouwelijke patiënten een negatieve urine-zwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) vertonen binnen 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. medicijndosering bestuderen. Hiervoor kan een urine-zwangerschapstest worden gebruikt. Voorafgaand aan elke dosis tijdens de studiefase moet voorafgaand aan elke dosis een zwangerschapstest in de urine worden uitgevoerd. Bij het einde van het behandelingsbezoek zal ook een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 13.1.2. Anticonceptierichtlijnen voor vrouwelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen. Anticonceptie, voor de duur van de behandeling en nog eens 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.
• Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben geen anticonceptie nodig.
• Patiënten met een LVEF >50% in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Als de LVEF van de patiënt <50% is, kunnen ze opnieuw worden beoordeeld. Als er in de afgelopen 6 maanden geen LVEF-beoordeling is uitgevoerd, is een LVEF-beoordeling vereist.

Uitsluitingscriteria:

• Onder 18 jaar oud.
• Patiënt gebruikt > 3 mg dexamethason/dag of equivalent/dag
• Heeft een uitgezaaide hersenlaesie (of alle hersenlaesies) die inoperabel is (zijn). Inoperabel gedefinieerd als gelegen in de hersenstam of met een langste diameter van <10 mm. Let op: patiënten met meerdere gemetastaseerde hersenlaesies die niet-doelgerichte laesies van <10 mm omvatten, mogen deelnemen aan het onderzoek zolang ze ten minste 1 laesie hebben die ≥10 mm groot is met de langste diameter.
• Heeft een ECOG-prestatiestatus van >2.
• Heeft duidelijk bewijs van leptomeningeale ziekte.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt onderzoekstherapie of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en heeft onderzoekstherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling, of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Fysiologische doses steroïdentherapie (≤ 3 mg/dag dexamethason-equivalenten) tegen de tijd van de eerste dosis van de behandeling zijn toegestaan.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis.
• Overgevoeligheid voor Nivolumab, Ipilimumab of Relatlimab of voor één van de hulpstoffen.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend .
• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking: Patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (d.w.z. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncheckpoint routes) behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze opnieuw zullen optreden met standaard tegenmaatregelen (d.w.z. hormoonvervanging na bijniercrisis).
• Heeft een eerdere behandeling gehad met Relatlimab of een ander op LAG-3 gericht middel, ten minste 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
• Behalve de medicijnen die expliciet vermeld staan ​​in de uitsluitingscriteria of elders in het protocol, zijn andere medicijnen of voorafgaande behandelingen toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis van myocarditis
• Heeft een LVEF <50% gedocumenteerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en kan niet opnieuw worden beoordeeld met een LVEF >50%.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Onderging een grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling tijdens het onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten mogen geen positieve zwangerschapstest hebben bij inschrijving of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben geen anticonceptie nodig.
• Heeft eerder een behandeling gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-LAG-3-middel binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling in het onderzoek.
• Patiënten met eerdere focale bestraling van de laesie die gepland is voor resectie zullen worden uitgesloten van het onderzoek, aangezien het onderscheid tussen stralingsnecrose en progressie pas na de operatie definitief kan worden uitgevoerd.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van een positieve test voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). OPMERKING: Testen op HIV moeten worden uitgevoerd op locaties waar dit lokaal verplicht is.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd). Patiënten mogen geen positief testresultaat hebben voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus dat wijst op de aanwezigheid van een virus, bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australisch antigeen) positief of Hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief (behalve als HCV- RNA-negatief).
• Heeft binnen 30 dagen na de eerste behandeling een levend/verzwakt vaccin gekregen. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
• Is binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling behandeld met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de onderzochte ziekte te behandelen.
• Deelnemers mogen geen gevangenen zijn of onvrijwillig opgesloten.
• Deelnemers mogen niet gedwongen worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte.