オピオイド離脱治療のための舌下デクスメデトミジン

OUD の治療を求める際の主な課題は、オピオイド使用の中止に伴う離脱症候群です。 離脱症状には、過敏症、不安、筋肉痛および腹痛、悪寒、吐き気、下痢、あくび、流涙、発汗、くしゃみ、鼻漏、全身脱力感、および不眠症が含まれます。 離脱症状の強さは、患者、特にオピオイド拮抗薬のナルトレキソンまたはオピオイド部分作動薬のブプレノルフィンによる維持療法に関心がある患者にとって、治療を開始して完了するための最も一般的な障壁の 1 つです。 ヘロインなどのほとんどの違法に使用されるオピオイド薬は半減期が短いため、離脱症状は最後の使用後 2 ～ 4 日以内にピークに達し、離脱症状の期間は通常 7 ～ 12 日間続きます (Antoine et al., 2021年;クック、2021年）。

現在、オピオイドの使用を中止した後の禁断症状を治療するための 2 つの主要な戦略があります。オピオイド代替薬 (メタドンまたはブプレノルフィン) を使用した段階的な漸減と、α-2 アドレナリン作動薬およびその他の非オピオイド薬 (ベンゾジアゼピン、非ステロイド) を使用した禁断症状の改善です。抗炎症薬など） 現在のゴールド スタンダードには、オピオイド薬の投与量を徐々に減らすこと (漸減) が含まれます。 最も一般的なオピオイド離脱方法は、メタドンまたはブプレノルフィンに置き換えて漸減することです (Srivastava et al., 2020)。 これらは、ストリートオピオイドよりも半減期が長く、使用を中止した後の離脱症状がより管理しやすいオピオイド薬です。 ただし、ブプレノルフィンとメタドンは違法使用に転用される可能性があり、呼吸抑制などの有害事象と関連しており、この集団では薬物とアルコールの併用によってさらに悪化する可能性があります。 さらに、オピオイド薬の中止は禁断症状につながる可能性があります。 OUD におけるオピオイド中止からの離脱抑制を容易にする非オピオイド薬は、非常に価値があります。

40年以上にわたり、ノルエピネフリンがオピオイド薬の影響を受ける同じニューロンである青斑核ニューロンの活動を調節することが研究によって実証されてきた(Maze et al., 1988)。 1978 年に、いくつかのグループが、オピオイド禁断症状の治療に α-2a アドレナリン作動薬クロニジンを使用した初期の成功例を報告しました (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978)。この指示。 オピオイドの物理的依存と離脱は、ミューオピオイド受容体と神経伝達物質ノルエピネフリンを含むニューロンとの相互作用によって少なくとも部分的に媒介されます。

μ-オピオイド受容体の活性化は、通常、青斑核からのノルエピネフリンの放出を抑制します。 オピオイドの使用を中止またはブロックすると、青斑核から過剰なノルエピネフリンが放出され、この過剰なノルエピネフリンが上記の離脱症状の多くを引き起こします。 α-2a-アドレナリン作動薬（ロフェキシジン、クロニジン、デクスメデトミジンなど）を投与することにより、青斑核ニューロンの活動亢進をブロックし、禁断症状を軽減することができます。

ロフェキシジンは現在、Lucemyra というブランド名でオピオイドの使用を中止する際の禁断症状の緩和について、米国で承認されています。 ロフェキシジンの最近の臨床試験では、ロフェキシジンを服用している参加者の 41.5% とプラセボを服用している患者の 27.8% のみが試験を完了しました (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019)。 その結果、違法なオピオイド使用の治療を求めている患者は、現在入手可能な唯一の非オピオイド薬であるロフェキシジンで治療を完了する可能性が 10 分の 4 程度しかありません。 デクスメデトミジンは、α-2-アドレナリン アゴニスト クラス内で優れた薬理学的特性を持っています。 デクスメデトミジンは、ロフェキシジンと比較してα-2a-アドレナリン受容体に対する親和性が高い完全アゴニストであり、より高いレベルの有効性を生み出すことが期待される可能性があります (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013)。 . *BXCL501 (120 および 180 mcg: IgalmiTM) は最近、成人の統合失調症または双極 I または II 障害に伴う激越の急性治療薬として FDA に承認されました。

デクスメデトミジンとロフェキシジンの間で直接的な比較が行われたことはほとんどありませんが、デクスメデトミジンとクロニジンに関連する周術期の有害事象を比較した最近のメタアナリシスでは、術前と術後の 2 つの薬剤で低血圧が類似していたことが示されましたが、デクスメデトミジンは高血圧と手術中の頻脈 (Demiri et al., 2019). さらに、心臓手術を受ける高齢者を対象にデクスメデトミジン (n=144) とクロニジン (n=142) を直接比較した試験では、デクスメデトミジンがリスクと持続時間に関して優れた転帰を有することが示されました。せん妄、人工呼吸器の使用期間、集中治療室での滞在期間、死亡率、およびモルヒネ消費量 (Shokri & Ali, 2019)。 要約すると、舌下デクスメデトミジン (BXCL501) は、オピオイド離脱の治療において、他のα-2a-アドレナリン作動薬よりも優れた安全性と有効性を有すると予想されます。

この研究は、これらの結果に関するBXCL501とロフェキシジンの最初の直接比較となります。