Sublinguales Dexmedetomidin zur Behandlung von Opioid-Entzug

Eine große Herausforderung bei der Suche nach einer Behandlung für OUD ist das Entzugssyndrom, das mit der Beendigung des Opioidkonsums verbunden ist. Zu den Entzugssymptomen gehören Reizbarkeit, Angst, Muskel- und Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall, Gähnen, Tränenfluss, Schwitzen, Niesen, Schnupfen, allgemeine Schwäche und Schlaflosigkeit. Die Intensität der Entzugserscheinungen ist eines der häufigsten Hindernisse für den Beginn und Abschluss einer Behandlung für Patienten, insbesondere für Patienten, die an einer Erhaltungstherapie mit Naltrexon, einem Opioid-Antagonisten, oder Buprenorphin, einem partiellen Opioid-Agonisten, interessiert sein könnten. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der meisten illegal konsumierten Opioide wie Heroin erreichen die Entzugssymptome innerhalb von zwei bis vier Tagen nach dem letzten Konsum ihre höchste Intensität, und die Dauer der Entzugssymptome dauert normalerweise 7-12 Tage (Antoine et al., 2021; Koch, 2021).

Gegenwärtig gibt es zwei Hauptstrategien zur Behandlung von Entzugserscheinungen nach Beendigung des Opioidkonsums: Allmähliches Ausschleichen mit einem Opioidersatzstoff (Methadon oder Buprenorphin) und Linderung der Entzugssymptome mit Alpha-2-adrenergen Agonisten und anderen Nicht-Opioid-Medikamenten (Benzodiazepine, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente usw.) Der aktuelle Goldstandard sieht eine schrittweise Reduzierung der Opioid-Medikamentendosierung (Tapering) vor. Die häufigste Opioid-Entzugsmethode ist die Substitution und Reduzierung mit Methadon oder Buprenorphin (Srivastava et al., 2020). Dies sind Opioid-Medikamente mit längeren Halbwertszeiten als Straßenopioide und führen zu besser beherrschbaren Entzugserscheinungen, nachdem sie ihre Anwendung beendet haben. Buprenorphin und Methadon können jedoch für den illegalen Gebrauch abgezweigt werden und sind mit unerwünschten Ereignissen wie Atemdepression verbunden, die durch den gleichzeitigen Drogen- und Alkoholkonsum in dieser Population noch verschlimmert werden könnten. Darüber hinaus kann das Absetzen von Opioid-Medikamenten zu Entzugserscheinungen führen. Ein Nicht-Opioid-Medikament zur Erleichterung der Entzugsunterdrückung nach dem Absetzen von Opioiden bei OUD wäre von großem Wert.

Seit über vier Jahrzehnten haben Studien gezeigt, dass Norepinephrin die Aktivität von Locus coeruleus-Neuronen reguliert, den gleichen Neuronen, die von Opioid-Medikamenten beeinflusst werden (Maze et al., 1988). 1978 berichteten mehrere Gruppen über frühe erfolgreiche Erfahrungen mit der Verwendung des alpha-2a-adrenergen Agonisten Clonidin zur Behandlung von Symptomen des Opioidentzugs (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), was zu ihrer weit verbreiteten Verwendung für führte diese Angabe. Physische Abhängigkeit und Entzug von Opioiden werden zumindest teilweise durch die Wechselwirkung von Mu-Opioid-Rezeptoren mit Neuronen vermittelt, die den Neurotransmitter Norepinephrin enthalten.

Die Aktivierung von Mu-Opioid-Rezeptoren unterdrückt normalerweise die Freisetzung von Norepinephrin aus dem Locus coeruleus. Wenn der Opioidkonsum unterbrochen oder blockiert wird, setzt der Locus coeruleus überschüssiges Norepinephrin frei, und dieses überschüssige Norepinephrin verursacht viele der oben erwähnten Entzugserscheinungen. Durch die Verabreichung eines alpha-2a-adrenergen Agonisten (wie Lofexidin, Clonidin und Dexmedetomidin) kann die Hyperaktivität von Locus coeruleus-Neuronen blockiert und die Entzugserscheinungen reduziert werden.

Lofexidin ist derzeit in den USA zur Linderung von Entzugserscheinungen während des Absetzens von Opioiden unter dem Markennamen Lucemyra zugelassen. In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie mit Lofexidin schlossen nur 41,5 % der Teilnehmer, die Lofexidin einnahmen, und 27,8 % der Patienten unter Placebo die Studie ab (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019). Infolgedessen haben Patienten, die eine Behandlung wegen illegalen Opioidkonsums suchen, nur eine Chance von etwa 4 von 10, die Behandlung mit dem einzigen derzeit verfügbaren Nicht-Opioid-Medikament, Lofexidin, abzuschließen. Dexmedetomidin besitzt überlegene pharmakologische Eigenschaften innerhalb der Klasse der alpha-2-adrenergen Agonisten. Dexmedetomidin ist ein vollständiger Agonist mit höherer Affinität für alpha-2a-adrenerge Rezeptoren im Vergleich zu Lofexidin und es ist zu erwarten, dass es eine höhere Wirksamkeit erzielt (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 und 180 mcg: IgalmiTM) wurde kürzlich von der FDA für die akute Behandlung von Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder Bipolar-I- oder -II-Störung bei Erwachsenen zugelassen.*

Es wurden nur wenige direkte Vergleiche zwischen Dexmedetomidin und Lofexidin durchgeführt, aber eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, die perioperative Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dexmedetomidin mit Clonidin vergleicht, zeigte, dass die Hypotonie für die beiden Medikamente prä- und postoperativ ähnlich war, Dexmedetomidin jedoch vor Bluthochdruck zu schützen schien und Tachykardie während einer Operation (Demiri et al., 2019). Darüber hinaus zeigte eine Studie, in der Dexmedetomidin (n = 144) und Clonidin (n = 142) bei älteren Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterzogen, direkt verglichen wurden, dass Dexmedetomidin überlegene Ergebnisse in Bezug auf Risiko und Dauer hatte Delir, Dauer der mechanischen Beatmung, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, Sterblichkeitsrate und Morphinkonsum (Shokri & Ali, 2019). Zusammenfassend wird erwartet, dass sublinguales Dexmedetomidin (BXCL501) anderen alpha-2a-adrenergen Agonisten bei der Behandlung von Opioidentzug in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit überlegen ist.

Diese Studie wird der erste direkte Vergleich von BXCL501 mit Lofexidin in Bezug auf diese Ergebnisse sein.