Podjęzykowa deksmedetomidyna w leczeniu odstawienia opioidów

Głównym wyzwaniem w poszukiwaniu leczenia OUD jest zespół odstawienia związany z zaprzestaniem używania opioidów. Objawy odstawienia obejmują drażliwość, niepokój, bóle mięśni i brzucha, dreszcze, nudności, biegunkę, ziewanie, łzawienie, pocenie się, kichanie, wyciek z nosa, ogólne osłabienie i bezsenność. Nasilenie objawów odstawiennych jest jedną z najczęstszych barier w rozpoczęciu i zakończeniu leczenia pacjentów, zwłaszcza tych, którzy mogą być zainteresowani leczeniem podtrzymującym naltreksonem, antagonistą opioidowym lub buprenorfiną, częściowym agonistą opioidowym. Ze względu na krótki okres półtrwania większości nielegalnie stosowanych narkotyków opioidowych, takich jak heroina, objawy abstynencyjne osiągają szczytowe nasilenie w ciągu dwóch do czterech dni po ostatnim użyciu, a czas trwania objawów abstynencyjnych wynosi zwykle 7-12 dni (Antoine i in., 2021; Kucharz, 2021).

Obecnie istnieją 2 główne strategie leczenia objawów odstawiennych po zaprzestaniu używania opioidów: Stopniowe zmniejszanie dawki za pomocą substytutu opioidowego (metadon lub buprenorfina) oraz łagodzenie objawów odstawiennych za pomocą agonistów alfa-2-adrenergicznych i innych leków leki przeciwzapalne itp.) Obecny złoty standard polega na stopniowym zmniejszaniu dawki leku opioidowego (tapering). Najpowszechniejszą metodą odstawienia opioidów jest zastąpienie i zmniejszenie dawki metadonem lub buprenorfiną (Srivastava i in., 2020). Są to leki opioidowe o dłuższym okresie półtrwania niż uliczne opioidy i skutkujące łatwiejszymi do opanowania objawami odstawienia po zaprzestaniu ich stosowania. Jednak buprenorfina i metadon mogą być wykorzystywane niezgodnie z prawem i wiążą się z działaniami niepożądanymi, takimi jak depresja oddechowa, które mogą ulec dalszemu pogorszeniu w przypadku jednoczesnego używania narkotyków i alkoholu w tej populacji. Ponadto odstawienie leków opioidowych może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych. Nieopioidowy lek ułatwiający zahamowanie odstawienia po odstawieniu opioidów w OUD byłby bardzo wartościowy.

Przez ponad cztery dekady badania wykazały, że noradrenalina reguluje aktywność neuronów locus coeruleus, tych samych neuronów, na które wpływają leki opioidowe (Maze i in., 1988). W 1978 roku kilka grup zgłosiło wczesne udane doświadczenia ze stosowaniem klonidyny, agonisty alfa-2a-adrenergicznego w leczeniu objawów odstawienia opioidów (Cedarbaum i Aghajanian, 1977; Gold i in., 1978), co doprowadziło do ich powszechnego stosowania w leczeniu to wskazanie. Fizyczne uzależnienie od opioidów i odstawienie są przynajmniej częściowo pośredniczone przez interakcję receptorów opioidowych mu z neuronami, które zawierają neuroprzekaźnik norepinefrynę.

Aktywacja receptorów mu-opioidowych zwykle hamuje uwalnianie noradrenaliny z miejsca sinawego. Kiedy stosowanie opioidów zostaje przerwane lub zablokowane, locus coeruleus uwalnia nadmiar noradrenaliny, a ten nadmiar norepinefryny powoduje wiele objawów odstawienia wymienionych powyżej. Podając agonistów alfa-2a-adrenergicznych (takich jak lofeksydyna, klonidyna i deksmedetomidyna), można zablokować nadaktywność neuronów miejsca sinawego i zmniejszyć objawy odstawienne.

Lofeksydyna jest obecnie zatwierdzona w USA do łagodzenia objawów odstawiennych podczas odstawiania opioidów pod marką Lucemyra. W niedawnym badaniu klinicznym lofeksydyny tylko 41,5% uczestników przyjmujących lofeksydynę i 27,8% pacjentów otrzymujących placebo ukończyło badanie (FDA Approval 2018; Fishman i in., 2019). W rezultacie pacjenci zgłaszający się na leczenie z powodu nielegalnego używania opioidów mają tylko ~4 na 10 szans na ukończenie leczenia jedynym obecnie dostępnym lekiem nieopioidowym, lofeksydyną. Deksmedetomidyna posiada lepsze właściwości farmakologiczne w klasie agonistów alfa-2-adrenergicznych. Deksmedetomidyna jest pełnym agonistą o wyższym powinowactwie do receptorów alfa-2a-adrenergicznych w porównaniu z lofeksydyną i można oczekiwać, że zapewni wyższy poziom skuteczności (Peltonen i in., 1998, Ouchi i Sugiyama, 2016; Zhang i in., 2013) . *BXCL501 (120 i 180 mcg: IgalmiTM) został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia ostrego pobudzenia związanego ze schizofrenią lub zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I lub II u dorosłych.*

Dokonano kilku bezpośrednich porównań między deksmedetomidyną i lofeksydyną, ale niedawna metaanaliza porównująca okołooperacyjne zdarzenia niepożądane związane z deksmedetomidyną i klonidyną wykazała, że ​​niedociśnienie było podobne dla obu leków przed i po operacji, ale deksmedetomidyna wydawała się chronić przed nadciśnieniem i tachykardia podczas operacji (Demiri i in., 2019). Ponadto badanie bezpośrednio porównujące deksmedetomidynę (n=144) i klonidynę (n=142) u starszych osób dorosłych poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym wykazało, że deksmedetomidyna miała lepsze wyniki w odniesieniu do ryzyka i czasu trwania majaczenie, czas trwania wentylacji mechanicznej, długość pobytu na oddziale intensywnej terapii, śmiertelność oraz zużycie morfiny (Shokri i Ali, 2019). Podsumowując, oczekuje się, że deksmedetomidyna podawana podjęzykowo (BXCL501) będzie zapewniać większe bezpieczeństwo i skuteczność niż inni agoniści alfa-2a-adrenergiczni w leczeniu zespołu odstawienia opioidów.

To badanie będzie pierwszym bezpośrednim porównaniem BXCL501 z lofeksydyną pod względem tych wyników.