Сублингвальный дексмедетомидин для лечения синдрома отмены опиоидов

Серьезной проблемой для обращения за лечением OUD является синдром отмены, связанный с прекращением употребления опиоидов. Симптомы отмены включают раздражительность, беспокойство, мышечные и абдоминальные боли, озноб, тошноту, диарею, зевоту, слезотечение, потливость, чихание, ринорею, общую слабость и бессонницу. Интенсивность абстинентного синдрома является одним из наиболее распространенных препятствий для начала и завершения лечения для пациентов, особенно для тех, кто может быть заинтересован в поддерживающей терапии налтрексоном, опиоидным антагонистом, или бупренорфином, опиоидным частичным агонистом. Из-за короткого периода полураспада большинства незаконно используемых опиоидных наркотиков, таких как героин, абстинентный синдром достигает максимальной интенсивности через два-четыре дня после последнего употребления, а продолжительность абстинентного синдрома обычно длится 7–12 дней (Antoine et al., 2021; Кук, 2021).

В настоящее время существуют 2 основные стратегии лечения абстинентного синдрома после прекращения употребления опиоидов: постепенное снижение с помощью заменителей опиоидных препаратов (метадон или бупренорфин) и облегчение абстинентного синдрома с помощью агонистов альфа-2-адренорецепторов и других неопиоидных препаратов (бензодиазепины, нестероидные противовоспалительные препараты и др.) Текущий золотой стандарт предполагает постепенное снижение дозы опиоидного препарата (снижение дозы). Наиболее распространенным методом отмены опиоидов является замена и постепенное снижение дозы метадоном или бупренорфином (Srivastava et al., 2020). Это опиоидные препараты с более длительным периодом полураспада, чем уличные опиоиды, и они приводят к более управляемым симптомам отмены после прекращения их употребления. Однако бупренорфин и метадон могут быть перенаправлены для незаконного использования и связаны с побочными эффектами, такими как угнетение дыхания, которое может усугубляться сопутствующим употреблением наркотиков и алкоголя в этой группе населения. Кроме того, прекращение приема опиоидных препаратов может привести к синдрому отмены. Неопиоидный препарат для облегчения подавления синдрома отмены при прекращении приема опиоидов при OUD имел бы большое значение.

Более четырех десятилетий исследования показали, что норадреналин регулирует активность нейронов голубого пятна, тех самых нейронов, на которые воздействуют опиоидные препараты (Maze et al., 1988). В 1978 г. несколько групп сообщили о раннем успешном опыте использования альфа-2а-адренергического агониста клонидина для лечения симптомов отмены опиоидов (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), что привело к их широкому использованию для это указание. Опиоидная физическая зависимость и абстиненция опосредованы, по крайней мере частично, взаимодействием мю-опиоидных рецепторов с нейронами, содержащими нейротрансмиттер норадреналин.

Активация мю-опиоидных рецепторов обычно подавляет высвобождение норадреналина из голубого пятна. Когда употребление опиоидов прекращается или блокируется, голубое пятно высвобождает избыток норадреналина, и этот избыток норадреналина вызывает многие симптомы отмены, отмеченные выше. Путем введения агонистов альфа-2а-адренорецепторов (таких как лофексидин, клонидин и дексмедетомидин) можно заблокировать гиперактивность нейронов голубого пятна и уменьшить симптомы отмены.

Лофексидин в настоящее время одобрен в США для смягчения симптомов отмены при прекращении использования опиоидов под торговой маркой Lucemyra. В недавнем клиническом испытании лофексидина только 41,5% участников, принимавших лофексидин, и 27,8% пациентов, принимавших плацебо, завершили исследование (одобрение FDA, 2018 г.; Fishman et al., 2019). В результате пациенты, обращающиеся за лечением от незаконного употребления опиоидов, имеют только ~ 4 из 10 шансов завершить лечение единственным доступным в настоящее время неопиоидным препаратом, лофексидином. Дексмедетомидин обладает превосходными фармакологическими свойствами в классе альфа-2-адреномиметиков. Дексмедетомидин является полным агонистом с более высоким сродством к альфа-2а-адренорецепторам по сравнению с лофексидином, и можно ожидать, что он будет эффективнее (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 и 180 мкг: IgalmiTM) недавно был одобрен FDA для экстренного лечения ажитации, связанной с шизофренией или биполярным расстройством I или II у взрослых.*

Было проведено несколько прямых сравнений между дексмедетомидином и лофексидином, но недавний метаанализ, сравнивающий периоперационные побочные эффекты, связанные с дексмедетомидином и клонидином, показал, что гипотензия была одинаковой для 2 препаратов до и после операции, но дексмедетомидин, по-видимому, защищал от гипертонии и тахикардия во время операции (Demiri et al., 2019). Кроме того, исследование, непосредственно сравнивающее дексмедетомидин (n = 144) и клонидин (n = 142) у пожилых людей, перенесших операцию на сердце, показало, что дексмедетомидин имел лучшие результаты в отношении риска и продолжительности делирий, продолжительность искусственной вентиляции легких, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, уровень смертности и потребление морфина (Shokri & Ali, 2019). Таким образом, ожидается, что сублингвальный дексмедетомидин (BXCL501) будет более безопасным и эффективным по сравнению с другими агонистами альфа-2а-адренорецепторов при лечении синдрома отмены опиоидов.

Это исследование будет первым прямым сравнением BXCL501 с лофексидином по этим исходам.