Sublinguaal Dexmedetomidine voor het behandelen van opioïdontwenning

Een grote uitdaging bij het zoeken naar een behandeling voor OUD is het ontwenningssyndroom dat gepaard gaat met het stoppen met opioïdengebruik. Ontwenningsverschijnselen zijn prikkelbaarheid, angst, spier- en buikpijn, koude rillingen, misselijkheid, diarree, geeuwen, tranenvloed, zweten, niezen, loopneus, algemene zwakte en slapeloosheid. De intensiteit van de ontwenningsverschijnselen is een van de meest voorkomende belemmeringen voor het starten en voltooien van de behandeling voor patiënten, met name degenen die mogelijk geïnteresseerd zijn in onderhoudstherapie met naltrexon, een opioïde-antagonist, of buprenorfine, een opioïde partiële agonist. Vanwege de korte halfwaardetijd van de meeste illegaal gebruikte opioïde drugs, zoals heroïne, bereiken de ontwenningsverschijnselen hun piekintensiteit binnen twee tot vier dagen na het laatste gebruik, en de duur van de ontwenningsverschijnselen duurt gewoonlijk 7-12 dagen (Antoine et al., 2021; Kok, 2021).

Momenteel zijn er 2 belangrijke strategieën om ontwenningsverschijnselen te behandelen na het stoppen met het gebruik van opioïden: Geleidelijk afbouwen met een opioïde geneesmiddelvervanger (methadon of buprenorfine) en verbetering van ontwenningsverschijnselen met alfa-2-adrenerge agonisten en andere niet-opioïde medicatie (benzodiazepinen, niet-steroïde ontstekingsremmers, enz.) De huidige gouden standaard omvat een geleidelijke verlaging van de dosering van opioïden (afbouwen). De meest gebruikelijke ontwenningsmethode voor opioïden is vervanging en afbouw door methadon of buprenorfine (Srivastava et al., 2020). Dit zijn opioïde medicijnen met een langere halfwaardetijd dan straat-opioïden en resulteren in meer beheersbare ontwenningsverschijnselen na het stoppen met het gebruik ervan. Buprenorfine en methadon kunnen echter worden misbruikt voor ongeoorloofd gebruik en worden in verband gebracht met bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie, die verder kunnen worden verergerd door gelijktijdig drugs- en alcoholgebruik in deze populatie. Bovendien kan het staken van opioïde medicatie leiden tot ontwenningsverschijnselen. Een niet-opioïde medicatie om ontwenningsonderdrukking door stopzetting van opioïden bij OUD te vergemakkelijken, zou van grote waarde zijn.

Al meer dan vier decennia hebben studies aangetoond dat noradrenaline de activiteit reguleert van locus coeruleus-neuronen, dezelfde neuronen die worden beïnvloed door opioïde geneesmiddelen (Maze et al., 1988). In 1978 rapporteerden verschillende groepen vroege succesvolle ervaringen met het gebruik van de alfa-2a-adrenerge agonist clonidine om ontwenningsverschijnselen van opioïden te behandelen (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), wat heeft geleid tot hun wijdverbreide gebruik voor deze indicatie. Lichamelijke afhankelijkheid en terugtrekking van opioïden worden ten minste gedeeltelijk gemedieerd door de interactie van mu-opioïde receptoren met neuronen die de neurotransmitter noradrenaline bevatten.

Activering van mu-opioïde receptoren onderdrukt normaal gesproken de afgifte van noradrenaline uit de locus coeruleus. Wanneer het gebruik van opioïden wordt stopgezet of geblokkeerd, geeft de locus coeruleus overtollig norepinefrine af, en deze overmaat norepinefrine veroorzaakt veel van de hierboven genoemde ontwenningsverschijnselen. Door toediening van alfa-2a-adrenerge agonisten (zoals lofexidine, clonidine en dexmedetomidine) kan de hyperactiviteit van locus coeruleusneuronen worden geblokkeerd en kunnen ontwenningsverschijnselen worden verminderd.

Lofexidine is momenteel in de VS goedgekeurd voor het verlichten van ontwenningsverschijnselen tijdens het stoppen met het gebruik van opioïden onder de merknaam Lucemyra. In een recent klinisch onderzoek met lofexidine voltooiden slechts 41,5% van de deelnemers die lofexidine gebruikten en 27,8% van de patiënten op placebo het onderzoek (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019). Dientengevolge hebben patiënten die behandeling zoeken voor ongeoorloofd opioïdengebruik slechts een kans van ~ 4 op 10 om de behandeling te voltooien met de enige momenteel beschikbare niet-opioïde medicatie, lofexidine. Dexmedetomidine bezit superieure farmacologische eigenschappen binnen de klasse van alfa-2-adrenerge agonisten. Dexmedetomidine is een volledige agonist met een hogere affiniteit voor alfa-2a-adrenerge receptoren in vergelijking met lofexidine en zal naar verwachting een hoger niveau van werkzaamheid opleveren (Peltonen et al., 1998; Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 en 180 mcg: IgalmiTM) werd onlangs door de FDA goedgekeurd voor de acute behandeling van agitatie geassocieerd met schizofrenie of bipolaire I of II stoornis bij volwassenen.*

Er zijn weinig directe vergelijkingen gemaakt tussen dexmedetomidine en lofexidine, maar een recente meta-analyse waarin peri-operatieve bijwerkingen met betrekking tot dexmedetomidine versus clonidine werden vergeleken, toonde aan dat hypotensie vergelijkbaar was voor de 2 medicijnen pre- en postoperatief, maar dexmedetomidine leek beschermend te zijn tegen hypertensie en lofexidine. tachycardie tijdens een operatie (Demiri et al., 2019). Bovendien bleek uit een studie waarin dexmedetomidine (n=144) en clonidine (n=142) rechtstreeks werden vergeleken bij oudere volwassenen die een hartoperatie ondergingen, dat dexmedetomidine superieure resultaten had met betrekking tot het risico en de duur van delirium, duur van mechanische beademing, verblijfsduur op de intensive care, sterftecijfer en morfinegebruik (Shokri & Ali, 2019). Samenvattend wordt verwacht dat sublinguaal dexmedetomidine (BXCL501) een superieure veiligheid en werkzaamheid heeft ten opzichte van andere alfa-2a-adrenerge agonisten bij de behandeling van opioïdontwenning.

Deze studie zal de eerste directe vergelijking zijn van BXCL501 met lofexidine op deze uitkomsten.