Dexmédétomidine sublinguale pour le traitement du sevrage des opioïdes

Le syndrome de sevrage associé à l'arrêt de la consommation d'opioïdes constitue un défi majeur pour la recherche d'un traitement pour le TUO. Les symptômes de sevrage comprennent l'irritabilité, l'anxiété, les douleurs musculaires et abdominales, les frissons, les nausées, la diarrhée, le bâillement, le larmoiement, la transpiration, les éternuements, la rhinorrhée, la faiblesse générale et l'insomnie. L'intensité des symptômes de sevrage est l'un des obstacles les plus courants à l'entrée et à la fin du traitement des patients, en particulier ceux qui pourraient être intéressés par un traitement d'entretien avec la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, ou la buprénorphine, un agoniste partiel des opioïdes. En raison de la courte demi-vie de la plupart des drogues opioïdes consommées illicitement, telles que l'héroïne, les symptômes de sevrage atteignent leur intensité maximale dans les deux à quatre jours suivant la dernière utilisation, et la durée des symptômes de sevrage dure généralement de 7 à 12 jours (Antoine et al., 2021 ; Cook, 2021).

À l'heure actuelle, il existe 2 stratégies principales pour traiter les symptômes de sevrage après l'arrêt de la consommation d'opioïdes : la diminution progressive à l'aide d'un substitut de médicament opioïde (méthadone ou buprénorphine) et l'amélioration des symptômes de sevrage à l'aide d'agonistes alpha-2-adrénergiques et d'autres médicaments non opioïdes (benzodiazépines, médicaments non stéroïdiens). anti-inflammatoires...) L'étalon-or actuel implique une réduction progressive de la posologie des opioïdes (dégradation). La méthode de sevrage des opioïdes la plus courante consiste à substituer et à réduire la consommation de méthadone ou de buprénorphine (Srivastava et al., 2020). Ce sont des médicaments opioïdes avec des demi-vies plus longues que les opioïdes de la rue et entraînent des symptômes de sevrage plus gérables après l'arrêt de leur utilisation. Cependant, la buprénorphine et la méthadone peuvent être détournées à des fins illicites et sont associées à des événements indésirables tels que la dépression respiratoire, qui pourraient être encore aggravés par la consommation concomitante de drogues et d'alcool dans cette population. De plus, l'arrêt des médicaments opioïdes peut entraîner des symptômes de sevrage. Un médicament non opioïde pour faciliter la suppression du sevrage suite à l'arrêt des opioïdes dans le TOU serait d'une grande valeur.

Depuis plus de quatre décennies, des études ont démontré que la noradrénaline régule l'activité des neurones du locus coeruleus, les mêmes neurones qui sont affectés par les médicaments opioïdes (Maze et al., 1988). En 1978, plusieurs groupes ont rapporté une première expérience réussie avec l'utilisation de l'agoniste alpha-2a-adrénergique clonidine pour traiter les symptômes de sevrage des opioïdes (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), ce qui a conduit à leur utilisation généralisée pour cette indication. La dépendance physique aux opioïdes et le sevrage sont médiés au moins en partie par l'interaction des récepteurs mu-opioïdes avec les neurones qui contiennent le neurotransmetteur noradrénaline.

L'activation des récepteurs mu-opioïdes supprime normalement la libération de norépinéphrine du locus coeruleus. Lorsque l'utilisation d'opioïdes est interrompue ou bloquée, le locus coeruleus libère un excès de norépinéphrine, et cet excès de noradrénaline provoque bon nombre des symptômes de sevrage mentionnés ci-dessus. En administrant un agoniste alpha-2a-adrénergique (comme la lofexidine, la clonidine et la dexmédétomidine), l'hyperactivité des neurones du locus coeruleus peut être bloquée et les symptômes de sevrage réduits.

La lofexidine est actuellement approuvée aux États-Unis pour l'atténuation des symptômes de sevrage lors de l'arrêt de l'utilisation d'opioïdes sous le nom de marque Lucemyra. Dans un essai clinique récent sur la lofexidine, seuls 41,5 % des participants prenant de la lofexidine et 27,8 % des patients sous placebo ont terminé l'essai (FDA Approval 2018 ; Fishman et al., 2019). En conséquence, les patients cherchant un traitement pour usage illicite d'opioïdes n'ont qu'environ 4 chances sur 10 de terminer leur traitement avec le seul médicament non opioïde actuellement disponible, la lofexidine. La dexmédétomidine possède des propriétés pharmacologiques supérieures au sein de la classe des agonistes alpha-2-adrénergiques. La dexmédétomidine est un agoniste complet avec une affinité plus élevée pour les récepteurs alpha-2a-adrénergiques par rapport à la lofexidine et on peut s'attendre à ce qu'elle produise un niveau d'efficacité plus élevé (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013) . *BXCL501 (120 et 180 mcg : IgalmiTM) a récemment été approuvé par la FDA pour le traitement aigu de l'agitation associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire I ou II chez l'adulte.*

Peu de comparaisons directes ont été faites entre la dexmédétomidine et la lofexidine, mais une méta-analyse récente comparant les événements indésirables périopératoires liés à la dexmédétomidine par rapport à la clonidine a montré que l'hypotension était similaire pour les 2 médicaments avant et après l'opération, mais la dexmédétomidine semblait protéger contre l'hypertension et tachycardie pendant la chirurgie (Demiri et al., 2019). De plus, un essai comparant directement la dexmédétomidine (n = 144) et la clonidine (n = 142) chez les personnes âgées subissant une chirurgie cardiaque a montré que la dexmédétomidine avait des résultats supérieurs en ce qui concerne le risque et la durée de délire, durée de la ventilation mécanique, durée du séjour en unité de soins intensifs, taux de mortalité et consommation de morphine (Shokri & Ali, 2019). En résumé, la dexmédétomidine sublinguale (BXCL501) devrait être supérieure en termes d'innocuité et d'efficacité par rapport aux autres agonistes alpha-2a-adrénergiques dans le traitement du sevrage des opioïdes.

Cette étude sera la première comparaison directe de BXCL501 à la lofexidine sur ces résultats.