Sublingualt dexmedetomidin til behandling af opioidabstinenser

En stor udfordring for at søge behandling for OUD er abstinenssyndromet forbundet med ophør med opioidbrug. Abstinenssymptomer omfatter irritabilitet, angst, muskel- og mavesmerter, kulderystelser, kvalme, diarré, gaben, tåreflåd, svedtendens, nysen, rhinoré, generel svaghed og søvnløshed. Intensiteten af ​​abstinenssymptomer er en af ​​de mest almindelige barrierer for at gå ind i og afslutte behandling for patienter, især dem, der kan være interesseret i vedligeholdelsesbehandling med naltrexon, en opioidantagonist eller buprenorphin, en partiel opioidagonist. På grund af den korte halveringstid af de fleste ulovligt anvendte opioider, såsom heroin, når abstinenssymptomer maksimal intensitet inden for to til fire dage efter sidste brug, og varigheden af ​​abstinenssymptomer varer normalt 7-12 dage (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

I øjeblikket er der 2 hovedstrategier til behandling af abstinenssymptomer efter ophør med opioidbrug: Gradvis nedtrapning ved brug af en opioidmedicinerstatning (metadon eller buprenorphin) og lindring af abstinenssymptomer ved hjælp af alfa-2-adrenerge agonister og anden ikke-opioid medicin (benzodiazepiner, ikke-steroide) antiinflammatoriske lægemidler osv.) Den nuværende guldstandard indebærer en gradvis reduktion af opioid-lægemiddeldoseringen (nedtrapning). Den mest almindelige opioidabstinensmetode er at erstatte og nedtrappe med metadon eller buprenorphin (Srivastava et al., 2020). Disse er opioidmedicin med længere halveringstid end gadeopioider og resulterer i mere håndterbare abstinenssymptomer efter ophør med brugen. Buprenorphin og metadon kan imidlertid omdirigeres til ulovlig brug og er forbundet med bivirkninger såsom respirationsdepression, som kan forværres yderligere ved samtidig brug af stof og alkohol i denne population. Endvidere kan seponering af opioidmedicin føre til abstinenssymptomer. En ikke-opioid medicin til at lette abstinensundertrykkelse fra opioid seponering i OUD ville være af stor værdi.

I over fire årtier har undersøgelser vist, at noradrenalin regulerer aktiviteten af ​​locus coeruleus-neuroner, de samme neuroner, som påvirkes af opioide stoffer (Maze et al., 1988). I 1978 rapporterede flere grupper tidlige succesfulde erfaringer med brugen af ​​den alfa-2a-adrenerge agonist clonidin til behandling af symptomer på opioidabstinenser (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), hvilket har ført til deres udbredte brug for denne indikation. Opioid fysisk afhængighed og tilbagetrækning medieres i det mindste delvist af interaktionen mellem mu-opioid receptorer og neuroner, der indeholder neurotransmitteren noradrenalin.

Aktivering af mu-opioid-receptorer undertrykker normalt frigivelsen af ​​noradrenalin fra locus coeruleus. Når opioidbrug afbrydes eller blokeres, frigiver locus coeruleus overskydende noradrenalin, og dette overskydende noradrenalin forårsager mange af de abstinenssymptomer, der er nævnt ovenfor. Ved at administrere alfa-2a-adrenerge agonister (som lofexidin, clonidin og dexmedetomidin) kan hyperaktivitet af locus coeruleus neuroner blokeres og abstinenssymptomer reduceres.

Lofexidin er i øjeblikket godkendt i USA til afhjælpning af abstinenssymptomer under ophør med brug af opioider under varemærket Lucemyra. I et nyligt klinisk forsøg med lofexidin gennemførte kun 41,5 % af deltagerne, der tog lofexidin, og 27,8 % af patienterne på placebo forsøget (FDA-godkendelse 2018; Fishman et al., 2019). Som et resultat heraf har patienter, der søger behandling for ulovlig opioidbrug, kun en ~4 ud af 10 chance for at afslutte behandlingen med den eneste tilgængelige ikke-opioidmedicin, lofexidin. Dexmedetomidin har overlegne farmakologiske egenskaber inden for alfa-2-adrenerge agonistklassen. Dexmedetomidin er en fuld agonist med højere affinitet for alfa-2a-adrenerge receptorer sammenlignet med lofexidin og kan forventes at producere et højere niveau af effektivitet (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013) . *BXCL501 (120 og 180 mcg: IgalmiTM) blev for nylig godkendt af FDA til akut behandling af agitation forbundet med skizofreni eller bipolar I- eller II-lidelse hos voksne.*

Der er kun foretaget få direkte sammenligninger mellem dexmedetomidin og lofexidin, men en nylig metaanalyse, der sammenlignede perioperative bivirkninger relateret til dexmedetomidin versus clonidin, viste, at hypotension var ens for de 2 medicin præ- og postoperativt, men dexmedetomidin syntes at være beskyttende mod hypertension og beskyttende mod hypertension. takykardi under operation (Demiri et al., 2019). Ydermere viste et forsøg, der direkte sammenlignede dexmedetomidin (n=144) og clonidin (n=142) hos ældre voksne, der gennemgår hjertekirurgi, at dexmedetomidin havde overlegne resultater med hensyn til risiko og varighed af delirium, varighed af mekanisk ventilation, liggetid på intensiv afdeling, dødelighed og morfinforbrug (Shokri & Ali, 2019). Sammenfattende forventes sublingualt dexmedetomidin (BXCL501) at være overlegen sikkerhed og effekt i forhold til andre alfa-2a-adrenerge agonister i behandlingen af ​​opioidabstinenser.

Denne undersøgelse vil være den første direkte sammenligning af BXCL501 med lofexidin på disse resultater.