Dexmedetomidina sublingual para el tratamiento de la abstinencia de opiáceos

Un desafío importante para buscar tratamiento para OUD es el síndrome de abstinencia asociado con el cese del uso de opioides. Los síntomas de abstinencia incluyen irritabilidad, ansiedad, dolores musculares y abdominales, escalofríos, náuseas, diarrea, bostezos, lagrimeo, sudoración, estornudos, rinorrea, debilidad general e insomnio. La intensidad de los síntomas de abstinencia es una de las barreras más comunes para los pacientes que ingresan y completan el tratamiento, en particular aquellos que pueden estar interesados ​​en una terapia de mantenimiento con naltrexona, un antagonista de los opioides, o buprenorfina, un agonista parcial de los opioides. Debido a la corta vida media de la mayoría de las drogas opioides de uso ilícito, como la heroína, los síntomas de abstinencia alcanzan su máxima intensidad dentro de los dos a cuatro días posteriores al último uso, y la duración de los síntomas de abstinencia suele durar de 7 a 12 días (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

Actualmente, existen 2 estrategias principales para tratar los síntomas de abstinencia después de suspender el uso de opioides: Disminución gradual con un sustituto de los opioides (metadona o buprenorfina) y mejora de los síntomas de abstinencia con agonistas alfa-2-adrenérgicos y otros medicamentos no opioides (benzodiazepinas, medicamentos no esteroideos). medicamentos antiinflamatorios, etc) El estándar de oro actual implica la reducción gradual de la dosis del fármaco opioide (reducción gradual). El método de abstinencia de opioides más común es la sustitución y reducción gradual con metadona o buprenorfina (Srivastava et al., 2020). Estos son medicamentos opioides con vidas medias más prolongadas que los opioides de la calle y dan como resultado síntomas de abstinencia más manejables después de suspender su uso. Sin embargo, la buprenorfina y la metadona pueden desviarse para usos ilícitos y se asocian con eventos adversos como depresión respiratoria, que podría agravarse aún más por el uso concomitante de drogas y alcohol en esta población. Además, la interrupción de los medicamentos opioides puede provocar síntomas de abstinencia. Un medicamento no opioide para facilitar la supresión de la abstinencia de la suspensión de opioides en OUD sería de gran valor.

Durante más de cuatro décadas, los estudios han demostrado que la norepinefrina regula la actividad de las neuronas del locus coeruleus, las mismas neuronas que se ven afectadas por los fármacos opioides (Maze et al., 1988). En 1978, varios grupos reportaron experiencias tempranas exitosas con el uso del agonista alfa-2a-adrenérgico clonidina para tratar los síntomas de abstinencia de opioides (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), lo que ha llevado a su uso generalizado para esta indicación. La dependencia física y la abstinencia de opioides están mediadas, al menos en parte, por la interacción de los receptores de opioides mu con las neuronas que contienen el neurotransmisor norepinefrina.

La activación de los receptores opioides mu normalmente suprime la liberación de norepinefrina del locus coeruleus. Cuando se interrumpe o bloquea el uso de opioides, el locus coeruleus libera un exceso de noradrenalina, y este exceso de noradrenalina provoca muchos de los síntomas de abstinencia mencionados anteriormente. Mediante la administración de agonistas alfa-2a-adrenérgicos (como lofexidina, clonidina y dexmedetomidina), se puede bloquear la hiperactividad de las neuronas del locus coeruleus y reducir los síntomas de abstinencia.

La lofexidina está actualmente aprobada en los EE. UU. para mitigar los síntomas de abstinencia durante la interrupción del uso de opioides bajo la marca Lucemyra. En un ensayo clínico reciente de lofexidina, solo el 41,5 % de los participantes que tomaron lofexidina y el 27,8 % de los pacientes que recibieron placebo completaron el ensayo (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019). Como resultado, los pacientes que buscan tratamiento por uso ilícito de opioides solo tienen una probabilidad de ~4 en 10 de completar el tratamiento con el único medicamento no opioide disponible actualmente, la lofexidina. La dexmedetomidina posee propiedades farmacológicas superiores dentro de la clase de agonistas alfa-2-adrenérgicos. La dexmedetomidina es un agonista completo con mayor afinidad por los receptores adrenérgicos alfa-2a en comparación con la lofexidina y se puede esperar que produzca un mayor nivel de eficacia (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013) . *BXCL501 (120 y 180 mcg: IgalmiTM) fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento agudo de la agitación asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar I o II en adultos.*

Se han realizado pocas comparaciones directas entre la dexmedetomidina y la lofexidina, pero un metaanálisis reciente que comparó los eventos adversos perioperatorios relacionados con la dexmedetomidina versus la clonidina mostró que la hipotensión fue similar para los 2 medicamentos antes y después de la operación, pero la dexmedetomidina pareció proteger contra la hipertensión y taquicardia durante la cirugía (Demiri et al., 2019). Además, un ensayo que comparó directamente dexmedetomidina (n=144) y clonidina (n=142) en adultos mayores sometidos a cirugía cardíaca mostró que la dexmedetomidina tuvo resultados superiores con respecto al riesgo y la duración de la delirio, duración de la ventilación mecánica, tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos, tasa de mortalidad y consumo de morfina (Shokri & Ali, 2019). En resumen, se espera que la dexmedetomidina sublingual (BXCL501) sea superior en seguridad y eficacia a otros agonistas alfa-2a-adrenérgicos en el tratamiento de la abstinencia de opiáceos.

Este estudio será la primera comparación directa de BXCL501 con lofexidina en estos resultados.