Sublingvální dexmedetomidin pro léčbu abstinenčních příznaků opioidů

Hlavním problémem při hledání léčby OUD je abstinenční syndrom spojený s ukončením užívání opioidů. Abstinenční příznaky zahrnují podrážděnost, úzkost, bolesti svalů a břicha, zimnici, nevolnost, průjem, zívání, slzení, pocení, kýchání, rinoreu, celkovou slabost a nespavost. Intenzita abstinenčních příznaků je jednou z nejčastějších překážek vstupu a dokončení léčby pacientů, zejména těch, kteří mohou mít zájem o udržovací léčbu naltrexonem, opioidním antagonistou, nebo buprenorfinem, opioidním parciálním agonistou. Vzhledem ke krátkému poločasu většiny nelegálně užívaných opioidních drog, jako je heroin, dosahují abstinenční příznaky maximální intenzity během dvou až čtyř dnů po posledním užití a trvání abstinenčních příznaků obvykle trvá 7–12 dní (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

V současné době existují 2 hlavní strategie k léčbě abstinenčních příznaků po ukončení užívání opioidů: postupné snižování pomocí opioidní náhražky léku (methadonu nebo buprenorfinu) a zmírnění abstinenčních příznaků pomocí alfa-2-adrenergních agonistů a jiných neopioidních léků (benzodiazepiny, nesteroidní protizánětlivé léky atd.) Současný zlatý standard zahrnuje postupné snižování dávek opioidů (tapering). Nejběžnější metodou abstinenčních příznaků od opioidů je substituce a snižování dávky metadonem nebo buprenorfinem (Srivastava et al., 2020). Jedná se o opioidy s delším poločasem rozpadu než u pouličních opioidů a po ukončení jejich užívání mají za následek lépe zvládnutelné abstinenční příznaky. Buprenorfin a metadon však mohou být zneužity k nezákonnému užívání a jsou spojeny s nežádoucími účinky, jako je respirační deprese, která by se mohla dále zhoršit současným užíváním drog a alkoholu v této populaci. Kromě toho vysazení opioidních léků může vést k abstinenčním příznakům. Neopioidní medikace, která by usnadnila potlačení abstinenčních příznaků z vysazení opioidů u OUD, by měla velkou hodnotu.

Po více než čtyři desetiletí studie prokázaly, že norepinefrin reguluje aktivitu neuronů locus coeruleus, stejných neuronů, které jsou ovlivněny opioidními léky (Maze et al., 1988). V roce 1978 několik skupin uvedlo ranou úspěšnou zkušenost s použitím alfa-2a-adrenergního agonisty klonidinu k léčbě příznaků abstinenčních příznaků opioidů (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), což vedlo k jejich širokému použití tento údaj. Fyzická závislost na opioidech a abstinenční příznaky jsou zprostředkovány alespoň částečně interakcí mu-opioidních receptorů s neurony, které obsahují neurotransmiter norepinefrin.

Aktivace mu-opioidních receptorů normálně potlačuje uvolňování norepinefrinu z locus coeruleus. Když je užívání opioidů přerušeno nebo zablokováno, locus coeruleus uvolňuje nadbytek norepinefrinu a tento nadbytek norepinefrinu způsobuje mnoho abstinenčních příznaků uvedených výše. Podáváním alfa-2a-adrenergních agonistů (jako je lofexidin, klonidin a dexmedetomidin) lze blokovat hyperaktivitu neuronů locus coeruleus a zmírnit abstinenční příznaky.

Lofexidin je v současné době schválen v USA pro zmírnění abstinenčních příznaků během přerušení užívání opioidů pod obchodním názvem Lucemyra. V nedávné klinické studii lofexidinu dokončilo studii pouze 41,5 % účastníků užívajících lofexidin a 27,8 % pacientů užívajících placebo (schválení FDA 2018; Fishman et al., 2019). Výsledkem je, že pacienti, kteří hledají léčbu kvůli nelegálnímu užívání opioidů, mají pouze ~4 ku 10 šanci na dokončení léčby jedinou v současnosti dostupnou neopioidní medikací, lofexidinem. Dexmedetomidin má vynikající farmakologické vlastnosti v rámci třídy alfa-2-adrenergních agonistů. Dexmedetomidin je úplný agonista s vyšší afinitou k alfa-2a-adrenergním receptorům ve srovnání s lofexidinem a lze očekávat, že bude mít vyšší úroveň účinnosti (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 a 180 mcg: IgalmiTM) byl nedávno schválen FDA pro akutní léčbu neklidu spojeného se schizofrenií nebo bipolární poruchou I nebo II u dospělých.*

Bylo provedeno několik přímých srovnání mezi dexmedetomidinem a lofexidinem, ale nedávná metaanalýza porovnávající perioperační nežádoucí účinky související s dexmedetomidinem versus klonidinem ukázala, že hypotenze byla u těchto 2 léků před a po operaci podobná, ale zdálo se, že dexmedetomidin chrání před hypertenzí a tachykardie během chirurgického zákroku (Demiri et al., 2019). Kromě toho studie přímo porovnávající dexmedetomidin (n=144) a klonidin (n=142) u starších dospělých podstupujících kardiochirurgický zákrok prokázala, že dexmedetomidin měl lepší výsledky s ohledem na riziko a trvání delirium, délka mechanické ventilace, délka pobytu na jednotce intenzivní péče, úmrtnost a spotřeba morfia (Shokri & Ali, 2019). V souhrnu se očekává, že sublingvální dexmedetomidin (BXCL501) bude mít lepší bezpečnost a účinnost než ostatní alfa-2a-adrenergní agonisté při léčbě abstinenčních příznaků opioidů.

Tato studie bude prvním přímým srovnáním BXCL501 s lofexidinem na těchto výsledcích.