Sublingualt dexmedetomidin for behandling av opioidabstinenser

En stor utfordring for å søke behandling for OUD er abstinenssyndromet forbundet med opphør av opioidbruk. Abstinenssymptomer inkluderer irritabilitet, angst, muskel- og magesmerter, frysninger, kvalme, diaré, gjesping, tåreflod, svette, nysing, rhinoré, generell svakhet og søvnløshet. Intensiteten av abstinenssymptomer er en av de vanligste barrierene for å gå inn og fullføre behandling for pasienter, spesielt de som kan være interessert i vedlikeholdsbehandling med naltrekson, en opioidantagonist eller buprenorfin, en partiell opioidagonist. På grunn av den korte halveringstiden til de fleste ulovlig brukte opioider, som heroin, når abstinenssymptomer maksimal intensitet innen to til fire dager etter siste bruk, og varigheten av abstinenssymptomene varer vanligvis 7-12 dager (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

For tiden er det 2 hovedstrategier for å behandle abstinenssymptomer etter avsluttet opioidbruk: Gradvis nedtrapping ved bruk av et opioidsubstitutt (metadon eller buprenorfin) og lindring av abstinenssymptomer ved bruk av alfa-2-adrenerge agonister og andre ikke-opioide medisiner (benzodiazepiner, ikke-steroide) betennelsesdempende legemidler osv.) Den nåværende gullstandarden innebærer gradvis reduksjon av doseringen av opioidmedikamenter (nedtrapping). Den vanligste opioidabstinensmetoden er erstatning og nedtrapping med metadon eller buprenorfin (Srivastava et al., 2020). Dette er opioidmedisiner med lengre halveringstid enn gateopioider og resulterer i mer håndterbare abstinenssymptomer etter avsluttet bruk. Buprenorfin og metadon kan imidlertid omdirigeres til ulovlig bruk, og er assosiert med uønskede hendelser som respirasjonsdepresjon, som kan forverres ytterligere ved samtidig bruk av narkotika og alkohol i denne populasjonen. Videre kan seponering av opioidmedisiner føre til abstinenssymptomer. En ikke-opioid medisin for å lette abstinensundertrykkelse fra seponering av opioid ved OUD ville være av stor verdi.

I over fire tiår har studier vist at noradrenalin regulerer aktiviteten til locus coeruleus nevroner, de samme nevronene som påvirkes av opioidmedisiner (Maze et al., 1988). I 1978 rapporterte flere grupper tidlig vellykket erfaring med bruken av den alfa-2a-adrenerge agonisten klonidin for å behandle symptomer på opioidabstinens (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), noe som har ført til utstrakt bruk for denne indikasjonen. Opioid fysisk avhengighet og abstinens medieres i det minste delvis av samspillet mellom mu-opioidreseptorer med nevroner som inneholder nevrotransmitteren noradrenalin.

Aktivering av mu-opioidreseptorer undertrykker normalt frigjøringen av noradrenalin fra locus coeruleus. Når opioidbruken avbrytes eller blokkeres, frigjør locus coeruleus overflødig noradrenalin, og dette overskuddet av noradrenalin forårsaker mange av abstinenssymptomene nevnt ovenfor. Ved å administrere alfa-2a-adrenerge agonister (som lofexidin, klonidin og dexmedetomidin), kan hyperaktivitet av locus coeruleus nevroner blokkeres og abstinenssymptomer reduseres.

Lofexidin er for tiden godkjent i USA for å dempe abstinenssymptomer ved seponering fra bruk av opioider under merkenavnet Lucemyra. I en nylig klinisk studie med lofexidin fullførte bare 41,5 % av deltakerne som tok lofexidin og 27,8 % av pasientene på placebo studien (FDA-godkjenning 2018; Fishman et al., 2019). Som et resultat av dette har pasienter som søker behandling for ulovlig opioidbruk bare en sjanse på ~4 av 10 for å fullføre behandlingen med den eneste tilgjengelige ikke-opioidmedisinen, lofexidin. Dexmedetomidin har overlegne farmakologiske egenskaper innenfor alfa-2-adrenerge agonistklassen. Dexmedetomidin er en full agonist med høyere affinitet for alfa-2a-adrenerge reseptorer sammenlignet med lofexidin og kan forventes å gi et høyere nivå av effekt (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013) . *BXCL501 (120 og 180 mcg: IgalmiTM) ble nylig godkjent av FDA for akutt behandling av agitasjon assosiert med schizofreni eller bipolar I- eller II-lidelse hos voksne.*

Det er gjort få direkte sammenligninger mellom dexmedetomidin og lofexidin, men en fersk metaanalyse som sammenlignet perioperative bivirkninger relatert til dexmedetomidin versus klonidin viste at hypotensjon var lik for de 2 medisinene pre- og postoperativt, men dexmedetomidin så ut til å være beskyttende mot hypertensjon og beskyttende mot hypertensjon. takykardi under kirurgi (Demiri et al., 2019). Videre viste en studie som direkte sammenlignet deksmedetomidin (n=144) og klonidin (n=142) hos eldre voksne som gjennomgikk hjertekirurgi at deksmedetomidin hadde overlegne resultater med hensyn til risiko og varighet av delirium, varighet av mekanisk ventilasjon, liggetid på intensivavdelingen, dødelighet og morfinforbruk (Shokri & Ali, 2019). Oppsummert forventes sublingualt deksmedetomidin (BXCL501) å være overlegen sikkerhet og effekt i forhold til andre alfa-2a-adrenerge agonister ved behandling av opioidabstinenser.

Denne studien vil være den første direkte sammenligningen av BXCL501 med lofexidin på disse resultatene.