Dexmedetomidina sublingual para tratar a abstinência de opioides

Um grande desafio para procurar tratamento para OUD é a síndrome de abstinência associada à cessação do uso de opioides. Os sintomas de abstinência incluem irritabilidade, ansiedade, dores musculares e abdominais, calafrios, náuseas, diarréia, bocejos, lacrimejamento, sudorese, espirros, rinorréia, fraqueza geral e insônia. A intensidade dos sintomas de abstinência é uma das barreiras mais comuns para iniciar e concluir o tratamento para os pacientes, particularmente aqueles que podem estar interessados ​​na terapia de manutenção com naltrexona, um antagonista opioide, ou buprenorfina, um agonista parcial opioide. Devido à meia-vida curta da maioria dos opioides usados ​​ilicitamente, como a heroína, os sintomas de abstinência atingem o pico de intensidade dentro de dois a quatro dias após o último uso, e a duração dos sintomas de abstinência geralmente dura de 7 a 12 dias (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

Atualmente, existem 2 estratégias principais para tratar os sintomas de abstinência após a interrupção do uso de opioides: redução gradual usando um substituto de droga opioide (metadona ou buprenorfina) e melhora dos sintomas de abstinência usando agonistas alfa-2-adrenérgicos e outros medicamentos não opioides (benzodiazepínicos, anti-inflamatórios, etc.) O padrão-ouro atual envolve a redução gradual da dosagem do medicamento opioide (redução gradual). O método de abstinência de opioides mais comum é a substituição e redução gradual por metadona ou buprenorfina (Srivastava et al., 2020). Esses são medicamentos opioides com meia-vida mais longa do que os opioides de rua e resultam em sintomas de abstinência mais controláveis ​​após a interrupção do uso. No entanto, a buprenorfina e a metadona podem ser desviadas para uso ilícito e estão associadas a eventos adversos, como depressão respiratória, que podem ser agravados pelo uso concomitante de drogas e álcool nessa população. Além disso, a descontinuação de medicamentos opioides pode levar a sintomas de abstinência. Uma medicação não opioide para facilitar a supressão da abstinência da descontinuação de opioides no OUD seria de grande valor.

Por mais de quatro décadas, estudos demonstraram que a norepinefrina regula a atividade dos neurônios do locus coeruleus, os mesmos neurônios que são afetados por drogas opióides (Maze et al., 1988). Em 1978, vários grupos relataram experiências iniciais bem-sucedidas com o uso do agonista alfa-2a-adrenérgico clonidina para tratar sintomas de abstinência de opioides (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), o que levou ao seu uso generalizado para esta indicação. A dependência física e a abstinência de opioides são mediadas, pelo menos em parte, pela interação dos receptores mu-opioides com neurônios que contêm o neurotransmissor norepinefrina.

A ativação dos receptores mu-opioides normalmente suprime a liberação de norepinefrina do locus coeruleus. Quando o uso de opioides é interrompido ou bloqueado, o locus coeruleus libera excesso de norepinefrina, e esse excesso de norepinefrina causa muitos dos sintomas de abstinência observados acima. Ao administrar agonistas alfa-2a-adrenérgicos (como lofexidina, clonidina e dexmedetomidina), a hiperatividade dos neurônios do locus coeruleus pode ser bloqueada e os sintomas de abstinência reduzidos.

A lofexidina está atualmente aprovada nos EUA para a mitigação dos sintomas de abstinência durante a descontinuação do uso de opioides sob a marca Lucemyra. Em um ensaio clínico recente de lofexidina, apenas 41,5% dos participantes que tomaram lofexidina e 27,8% dos pacientes que receberam placebo completaram o estudo (Aprovação da FDA 2018; Fishman et al., 2019). Como resultado, os pacientes que procuram tratamento para uso ilícito de opioides têm apenas 4 chances em 10 de concluir o tratamento com o único medicamento não opioide atualmente disponível, a lofexidina. A dexmedetomidina possui propriedades farmacológicas superiores dentro da classe dos agonistas alfa-2-adrenérgicos. A dexmedetomidina é um agonista total com maior afinidade para os receptores alfa-2a-adrenérgicos em comparação com a lofexidina e pode-se esperar que produza um nível mais alto de eficácia (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013) . *BXCL501 (120 e 180 mcg: IgalmiTM) foi recentemente aprovado pela FDA para o tratamento agudo de agitação associada à esquizofrenia ou transtorno bipolar I ou II em adultos.*

Poucas comparações diretas foram feitas entre dexmedetomidina e lofexidina, mas uma metanálise recente comparando eventos adversos perioperatórios relacionados à dexmedetomidina versus clonidina mostrou que a hipotensão foi semelhante para os 2 medicamentos pré e pós-operatório, mas a dexmedetomidina pareceu ser protetora contra hipertensão e taquicardia durante a cirurgia (Demiri et al., 2019). Além disso, um estudo comparando diretamente dexmedetomidina (n=144) e clonidina (n=142) em idosos submetidos a cirurgia cardíaca mostrou que a dexmedetomidina teve resultados superiores em relação ao risco e duração da delirium, duração da ventilação mecânica, tempo de permanência na unidade de terapia intensiva, taxa de mortalidade e consumo de morfina (Shokri & Ali, 2019). Em resumo, espera-se que a dexmedetomidina sublingual (BXCL501) tenha segurança e eficácia superiores a outros agonistas alfa-2a-adrenérgicos no tratamento da abstinência de opioides.

Este estudo será a primeira comparação direta de BXCL501 com lofexidina nesses resultados.