Dexmedetomidina sublinguale per il trattamento dell'astinenza da oppioidi

Una delle principali sfide alla ricerca di un trattamento per l'OUD è la sindrome da astinenza associata alla cessazione dell'uso di oppioidi. I sintomi di astinenza includono irritabilità, ansia, dolori muscolari e addominali, brividi, nausea, diarrea, sbadigli, lacrimazione, sudorazione, starnuti, rinorrea, debolezza generale e insonnia. L'intensità dei sintomi di astinenza è una delle barriere più comuni all'inizio e al completamento del trattamento per i pazienti, in particolare quelli che potrebbero essere interessati alla terapia di mantenimento con naltrexone, un antagonista degli oppioidi, o buprenorfina, un agonista parziale degli oppioidi. A causa della breve emivita della maggior parte delle droghe oppioidi usate illegalmente, come l'eroina, i sintomi di astinenza raggiungono il picco di intensità entro due o quattro giorni dopo l'ultimo uso e la durata dei sintomi di astinenza di solito dura 7-12 giorni (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

Attualmente, ci sono 2 strategie principali per trattare i sintomi di astinenza dopo aver interrotto l'uso di oppioidi: riduzione graduale utilizzando un sostituto del farmaco oppioide (metadone o buprenorfina) e miglioramento dei sintomi di astinenza utilizzando agonisti alfa-2-adrenergici e altri farmaci non oppioidi (benzodiazepine, farmaci non steroidei farmaci antinfiammatori, ecc.) L'attuale gold standard prevede una graduale riduzione del dosaggio del farmaco oppioide (tapering). Il metodo di astinenza da oppioidi più comune è la sostituzione e la riduzione graduale con metadone o buprenorfina (Srivastava et al., 2020). Questi sono farmaci oppioidi con emivite più lunghe rispetto agli oppioidi di strada e provocano sintomi di astinenza più gestibili dopo l'interruzione del loro uso. Tuttavia, la buprenorfina e il metadone possono essere deviati per uso illecito e sono associati a eventi avversi come la depressione respiratoria, che potrebbero essere ulteriormente aggravati dall'uso concomitante di droghe e alcol in questa popolazione. Inoltre, l'interruzione dei farmaci oppioidi può portare a sintomi di astinenza. Un farmaco non oppioide per facilitare la soppressione dell'astinenza dall'interruzione degli oppioidi nell'OUD sarebbe di grande valore.

Per oltre quattro decenni, gli studi hanno dimostrato che la noradrenalina regola l'attività dei neuroni del locus coeruleus, gli stessi neuroni che sono influenzati dai farmaci oppioidi (Maze et al., 1988). Nel 1978, diversi gruppi hanno riportato una prima esperienza di successo con l'uso dell'agonista alfa-2a-adrenergico clonidina per trattare i sintomi dell'astinenza da oppiacei (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), che ha portato al loro uso diffuso per questa indicazione. La dipendenza fisica e l'astinenza da oppioidi sono mediate almeno in parte dall'interazione dei recettori mu-oppioidi con i neuroni che contengono il neurotrasmettitore noradrenalina.

L'attivazione dei recettori mu-oppioidi normalmente sopprime il rilascio di noradrenalina dal locus coeruleus. Quando l'uso di oppioidi viene interrotto o bloccato, il locus coeruleus rilascia noradrenalina in eccesso e questo eccesso di noradrenalina provoca molti dei sintomi di astinenza sopra descritti. Somministrando un agonista alfa-2a-adrenergico (come lofexidina, clonidina e dexmedetomidina), l'iperattività dei neuroni del locus coeruleus può essere bloccata e i sintomi di astinenza ridotti.

La lofexidina è attualmente approvata negli Stati Uniti per la mitigazione dei sintomi di astinenza durante l'interruzione dell'uso di oppioidi con il marchio Lucemyra. In un recente studio clinico sulla lofexidina, solo il 41,5% dei partecipanti che assumevano lofexidina e il 27,8% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019). Di conseguenza, i pazienti che cercano un trattamento per uso illecito di oppioidi hanno solo circa 4 possibilità su 10 di completare il trattamento con l'unico farmaco non oppioide attualmente disponibile, la lofexidina. La dexmedetomidina possiede proprietà farmacologiche superiori all'interno della classe degli agonisti alfa-2-adrenergici. La dexmedetomidina è un agonista completo con maggiore affinità per i recettori alfa-2a-adrenergici rispetto alla lofexidina e ci si può aspettare che produca un livello di efficacia più elevato (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 e 180 mcg: IgalmiTM) è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento acuto dell'agitazione associata alla schizofrenia o al disturbo bipolare I o II negli adulti.*

Sono stati effettuati pochi confronti diretti tra dexmedetomidina e lofexidina, ma una recente metanalisi che ha confrontato gli eventi avversi peri-operatori correlati alla dexmedetomidina rispetto alla clonidina ha mostrato che l'ipotensione era simile per i 2 farmaci prima e dopo l'intervento, ma la dexmedetomidina sembrava essere protettiva contro l'ipertensione e tachicardia durante l'intervento chirurgico (Demiri et al., 2019). Inoltre, uno studio che ha confrontato direttamente dexmedetomidina (n=144) e clonidina (n=142) negli anziani sottoposti a cardiochirurgia ha mostrato che la dexmedetomidina ha avuto esiti superiori per quanto riguarda il rischio e la durata della delirio, durata della ventilazione meccanica, durata della degenza nell'unità di terapia intensiva, tasso di mortalità e consumo di morfina (Shokri & Ali, 2019). In sintesi, si prevede che la dexmedetomidina sublinguale (BXCL501) sia superiore in termini di sicurezza ed efficacia rispetto ad altri agonisti alfa-2a-adrenergici nel trattamento dell'astinenza da oppiacei.

Questo studio sarà il primo confronto diretto di BXCL501 con lofexidina su questi risultati.