Sublingvaalinen deksmedetomidiini opioidivieroituksen hoitoon

Suuri haaste OUD-hoidon hakemiselle on opioidien käytön lopettamiseen liittyvä vieroitusoireyhtymä. Vieroitusoireita ovat ärtyneisyys, ahdistuneisuus, lihas- ja vatsakivut, vilunväristykset, pahoinvointi, ripuli, haukottelu, kyynelvuoto, hikoilu, aivastelu, rinorrea, yleinen heikkous ja unettomuus. Vieroitusoireiden voimakkuus on yksi yleisimmistä esteistä hoidon aloittamiselle ja hoidon päättymiselle potilaille, erityisesti niille, jotka saattavat olla kiinnostuneita ylläpitohoidosta naltreksonilla, opioidiantagonistilla, tai buprenorfiinilla, osittaisella opioidiagonistilla. Useimpien laittomasti käytettyjen opioidilääkkeiden, kuten heroiinin, lyhyen puoliintumisajan vuoksi vieroitusoireet saavuttavat huippunsa 2–4 ​​päivän kuluessa viimeisestä käytöstä ja vieroitusoireiden kesto on yleensä 7–12 päivää (Antoine et al., 2021; Cook, 2021).

Tällä hetkellä opioidien käytön lopettamisen jälkeen on olemassa kaksi päästrategiaa vieroitusoireiden hoitoon: asteittainen vähentäminen opioidikorvikkeella (metadoni tai buprenorfiini) ja vieroitusoireiden lievitys käyttämällä alfa-2-adrenergisiä agonisteja ja muita ei-opioidilääkkeitä (bentsodiatsepiinit, ei-steroidiset lääkkeet). tulehduskipulääkkeet jne.) Nykyinen kultastandardi sisältää opioidilääkkeen annostuksen asteittaisen vähentämisen (pienennyksen). Yleisin opioidien vieroitusmenetelmä on korvaaminen ja kapeneminen metadonilla tai buprenorfiinilla (Srivastava ym., 2020). Nämä ovat opioidilääkkeitä, joilla on pidemmät puoliintumisajat kuin katuopioideilla, ja ne aiheuttavat helpommin hallittavissa olevia vieroitusoireita käytön lopettamisen jälkeen. Buprenorfiini ja metadoni voidaan kuitenkin ohjata laittomaan käyttöön, ja ne liittyvät haittatapahtumiin, kuten hengityslamaan, joita voi entisestään pahentaa samanaikainen huumeiden ja alkoholin käyttö tässä populaatiossa. Lisäksi opioidilääkkeiden käytön lopettaminen voi johtaa vieroitusoireisiin. Ei-opioidinen lääkitys, joka helpottaa opioidihoidon lopettamisen aiheuttamaa vieroitusvaikutusta, olisi erittäin arvokas.

Yli neljän vuosikymmenen ajan tutkimukset ovat osoittaneet, että norepinefriini säätelee locus coeruleus -hermosolujen toimintaa, samoja hermosoluja, joihin opioidilääkkeet vaikuttavat (Maze et al., 1988). Vuonna 1978 useat ryhmät raportoivat varhaisista onnistuneista kokemuksista alfa-2a-adrenergisen agonistin klonidiinin käytöstä opioidivieroitusoireiden hoidossa (Cedarbaum & Aghajanian, 1977; Gold et al., 1978), mikä on johtanut niiden laajaan käyttöön tämä osoitus. Fyysistä opioidiriippuvuutta ja vieroitusoireita välittävät ainakin osittain mu-opioidireseptorien vuorovaikutus neuronien kanssa, jotka sisältävät hermovälittäjäainetta, norepinefriiniä.

Mu-opioidireseptorien aktivointi estää normaalisti norepinefriinin vapautumisen locus coeruleuksesta. Kun opioidien käyttö lopetetaan tai estetään, locus coeruleus vapauttaa ylimääräistä norepinefriiniä, ja tämä ylimääräinen norepinefriini aiheuttaa monia yllä mainituista vieroitusoireista. Antamalla alfa-2a-adrenergisiä agonisteja (kuten lofeksidiinia, klonidiinia ja deksmedetomidiinia) voidaan estää locus coeruleus -hermosolujen yliaktiivisuus ja vähentää vieroitusoireita.

Lofeksidiini on tällä hetkellä hyväksytty Yhdysvalloissa vieroitusoireiden lievittämiseen opioidien käytön lopettamisen yhteydessä tuotenimellä Lucemyra. Äskettäisessä kliinisessä lofeksidiinitutkimuksessa vain 41,5 % lofeksidiinia saaneista ja 27,8 % lumelääkettä saaneista potilaista suoritti tutkimuksen loppuun (FDA Approval 2018; Fishman et al., 2019). Tämän seurauksena potilailla, jotka hakeutuvat hoitoon laittomasta opioidien käytöstä, on vain noin 4/10 mahdollisuus saada hoito loppuun ainoalla tällä hetkellä saatavilla olevalla ei-opioidilääkkeellä, lofeksidiinilla. Deksmedetomidiinilla on erinomaiset farmakologiset ominaisuudet alfa-2-adrenergisten agonistien luokassa. Deksmedetomidiini on täysi agonisti, jolla on suurempi affiniteetti alfa-2a-adrenergisiin reseptoreihin verrattuna lofeksidiiniin, ja sen voidaan odottaa tuottavan korkeamman tehon (Peltonen et al., 1998, Ouchi & Sugiyama, 2016; Zhang et al., 2013). . *BXCL501 (120 ja 180 mikrogrammaa: IgalmiTM) sai äskettäin FDA:n hyväksynnän skitsofreniaan tai kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön I tai II liittyvän agitaation akuuttiin hoitoon aikuisilla.*

Deksmedetomidiinin ja lofeksidiinin välillä on tehty vain vähän suoria vertailuja, mutta äskettäin tehty metaanalyysi, jossa verrattiin deksmedetomidiiniin liittyviä perioperatiivisia haittavaikutuksia klonidiiniin, osoitti, että hypotensio oli samanlainen kahdella lääkkeellä ennen leikkausta ja sen jälkeen, mutta deksmedetomidiini näytti suojaavan verenpaineelta ja takykardia leikkauksen aikana (Demiri et al., 2019). Lisäksi tutkimus, jossa verrattiin suoraan deksmedetomidiinia (n=144) ja klonidiinia (n=142) sydänleikkauksen saaneilla iäkkäillä aikuisilla, osoitti, että deksmedetomidiinilla oli parempia tuloksia riskin ja keston suhteen. delirium, koneellisen ventilaation kesto, teho-osastolla oleskelun kesto, kuolleisuus ja morfiinin kulutus (Shokri & Ali, 2019). Yhteenvetona voidaan todeta, että sublingvaalisen deksmedetomidiinin (BXCL501) odotetaan olevan parempi turvallisuus ja teho kuin muut alfa-2a-adrenergiset agonistit opioidivieroitushoidossa.

Tämä tutkimus on ensimmäinen suora vertailu BXCL501:stä lofeksidiiniin näissä tuloksissa.