ANCA関連血管炎におけるリツキシマブのバイオシミラーと先発薬の比較 (BRAVO)
ANCA関連血管炎におけるリツキシマブのバイオシミラーとオリジネーター（BRAVO）の比較：CanVasc多施設研究
この多施設観察研究の目的は、ANCA 関連血管炎 (AAV) の 2 つの主要な形態である多発血管炎性肉芽腫症 (GPA) および顕微鏡的多発血管炎 (MPA) のカナダ人患者を対象に、リツキシマブ バイオシミラーの安全性と有効性を先発品と比較することです。
回答を目指す主な質問は次のとおりです。
- 先発薬とバイオシミラーのリツキシマブで血管炎のコントロールに違いはありますか?
- 先発薬のリツキシマブとバイオシミラーのリツキシマブの副作用に違いはありますか?
- カナダのヘルスケアの状況では、リツキシマブの承認（財政的補償）を得るまでの待ち時間は、先発品と比較してバイオシミラーの方が短いですか?
治験責任医師は、リツキシマブの開始後（導入または維持治療のため）または創始者から通常のケアの一環としてのバイオシミラー。
研究者は、通常のケアの一環としてリツキシマブの先発者（2018 年以降）またはバイオシミラーを投与された参加者の転帰を比較し、再発、寛解率、損傷、重篤な感染症、重篤な有害事象、および治療承認待ちに違いがあるかどうかを確認します。回。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド。 B 細胞除去療法であるリツキシマブ (RTX) は、重度の多発血管炎 (GPA) および顕微鏡的多発血管炎 (MPA) を伴う重度の肉芽腫症の寛解導入においてシクロホスファミドに匹敵する効果があり、寛解の維持に関してはアザチオプリンよりも優れた効果があります (1,2)。 RTX は現在、重度の GPA および MPA における寛解導入および寛解維持のための第一選択療法です (3)。
バイオシミラー RTX 薬剤は、AAV の治療のために最初に研究され承認された「元祖」RTX と構造が非常に類似している分子です。 関節リウマチの患者では、ランダム化比較試験により、先発品と RTX バイオシミラーの間で同等の有効性と安全性が実証されています (4,5)。 延長研究では、先発品からバイオシミラーに切り替えても、疾患の活動性、免疫原性、または安全性は変わらないことがわかりました (6,7)。 逆に、AAV における RTX バイオシミラーの結果に関するデータは限られています。 韓国からのレトロスペクティブ研究には、シクロホスファミド (CYC) に対する失敗または不耐性の後に、2 次導入として Truxima (n=15) または Mabthera/Rituxan (n=11) のいずれかを投与された 26 人の患者 (~80% MPA) が含まれていました (8)。 同様の集団を対象とした他の研究と比較して、再発、死亡率、末期腎疾患、または心血管転帰に明らかな偏差はありませんでした。 2 つ目の研究は、導入、維持、またはその両方のために、カナダでは入手できない RTX バイオシミラー (Reditux、Rituxipca、Mabtas) を投与されたインドの GPA 患者 77 人の後ろ向きコホート研究でした (9)。 結果は、先発薬のランダム化比較試験で観察されたものと同等でした。
このようにデータが不足しているにもかかわらず、多くのカナダの州および民間の資金提供者は、バイオシミラー剤の使用を義務付けています (例: Truxima、Ruxience、Riximyo) は、先発薬 (Rituxan) の代わりに GPA および MPA の誘導および維持に使用されます。 カナダの GPA または MPA 患者における RTX バイオシミラー剤の比較安全性と有効性を判断するには、縦断的前向き研究が必要です。
COVID-19 のパンデミックにより、RTX による免疫抑制の安全性について、患者とプロバイダーに懸念が生じています。 リウマチ性疾患患者のコホート研究では、RTX と重度の COVID-19 および COVID-19 による死亡のリスクとの関連が報告されています (10-12)。 リツキシマブは、他のワクチンで観察されているように、免疫原性を低下させ、COVID-19 ワクチンの有効性を低下させる可能性もあります (13)。
目的。 この研究の最も重要な目的は、GPA/MPA の治療における先発薬とバイオシミラー RTX の実際の安全性と有効性を比較することです。
具体的な目的:
寛解導入および/または維持のためにバイオシミラーまたは先発薬RTXを受けているGPA/MPA患者において、以下を決定するには:
- 6か月および24か月での臨床的寛解の頻度
- 再発の頻度と時間、および 6 か月と 24 か月での大再発
- 6 か月および 24 か月での重大な有害事象 (SAE) の頻度と時間
- 6か月および24か月での重篤な感染症（SI）の頻度と時間
- 有害事象または再発によるRTXの中止の頻度と時期
- 6 か月および 24 か月での病害
- RTX申請から承認、初回注入までの待ち時間
- COVID-19感染と入院の頻度
参加者募集：
選択基準を満たす潜在的な参加者は、患者が定期的な臨床診療（対面または遠隔医療）に参加する際に、GPAまたはMPAの患者にケアを提供する臨床医（つまり、現地の治験責任医師）によって特定されます。 次に、現地の治験責任医師（つまり、患者にケアを提供する臨床医）が潜在的な参加者に研究について説明し、興味がある場合は、読むためのインフォームドコンセントフォームが与えられます（潜在的な参加者の希望に従って、紙または電子形式で）。 潜在的な参加者は、同意を得る人物である臨床医/治験責任医師または研究コーディネーターに質問する機会があります。 潜在的な参加者は、後日同意書を読むオプションもあり、研究コーディネーターの連絡先情報が提供されます。後日。
インフォームド コンセント インフォームド コンセントは、電子的に (安全な REDCap プラットフォームを介して) 取得するか、通常の診療時に紙の同意書を使用して取得します。 患者の参加は完全に任意です。 参加予定者は、研究に参加するためのインフォームドコンセントを提供し、いつでも参加を中止することができます。
この研究は、3 カウンシルのポリシー ステートメント: 人間が関与する研究のための倫理的行動 (2018) に従って実施されます。センター研究所とマギル大学保健センター研究倫理委員会の。 McGill University Health Center Research Ethics Board はこの調査をレビューし、ケベック州の医療および社会サービス ネットワークに参加しているすべての機関で調査を監視する責任を負っています。 Réseau de la Santé et des Services Sociaux 以外の各参加センターは、地域の研究倫理委員会の承認を得ています。
データ収集
参加者は 24 か月間追跡されます。
以下は、登録/ベースラインで収集されます。
- 年齢、性別、人種/民族、州、教育、診断 (GPA または MPA)、診断日、診断時の ANCA ステータス、以前の再発回数
- 最後の再発時または診断時の臓器浸潤
- RTX治療時のバーミンガム血管炎活動スコア（v3、BVAS）および血管炎損傷指数（VDI）
- 過去 5 年間に受けた RTX およびシクロホスファミドの投与量、日付
- 受け取った RTX 製品の種類
- 支払人（すなわち、政府の医薬品計画または民間保険、または参加者の自己負担額、カルテおよび/または参加者レポートに記載されている医薬品申請および承認の臨床記録に基づいて評価される）
- 最新の RTX アプリケーションの日付と最初の注入の日付
- 現在の治療法
- 現在の用量のグルココルチコイド
- その他の免疫抑制剤
- ニューモシスチス/感染予防
- RTX 先発品からバイオシミラーに切り替える場合 (またはその逆)、切り替えの理由
- COVID-19 感染と予防接種 (該当する場合)
その後の研究評価 データ収集/研究訪問は、3 (+/-1) (RTX 導入レシピエントのみ)、6 (+/-3)、12 (+/-3)、および 24 (+/-6) の月に行われます。 、通常の臨床診療の訪問と一致します。
これらの訪問では、医師の臨床評価（参加者の病歴、身体検査）、およびカルテのレビューに基づいて、次の情報が記録されます（結果の定義は結果に記載されています）。
- インターバル RTX 注入: 投与量、日付、RTX 製品、支払者 (医薬品申請および承認の臨床記録および/または参加者レポートに基づく)
- RTX 注入が中止または延期された場合、その理由と日付
- 現在の（進行中の）治療法
- 現在のGC線量
- その他の免疫抑制剤
- ニューモシスチス/感染予防
- BVAS
- VDI
- インターバル病は日付とともに再発します
- 日付による重大な感染症 (SI) の間隔
- 重大な有害事象 (SAE) と日付の間隔
- 日付を伴う症候性遅発性好中球減少症
- 日付を伴う症候性低ガンマグロブリン血症
- インターバルCOVID-19感染と日付によるワクチン接種
- 該当する場合は死亡日と死因
データは収集され、セキュアな電子データ キャプチャ (REDCap) および/または紙のケース レポート フォーム (REDCap にアクセスできないセンターの場合) に入力され、その後メインの研究 REDCap データベースに一元的に入力されます。
この研究は COVID-19 のパンデミック中に実施されるため、このパンデミック時に頻繁に行われる通常のケアを表すため、対面での訪問の代わりに仮想訪問が受け入れられます。
スタディサイズの合理性:
計画された登録は、8 つの異なる参加センターにわたって、18 か月にわたって、120 人の RTX バイオシミラー ユーザーと 120 人の RTX 創始者ユーザーであり、将来的に、またはレトロスペクティブ コレクションを備えた既存のレジストリから登録されます。 先発グループで 24 か月後に 15% が再発すると仮定すると、この研究サイズは 80% の検出力 (有意水準 0.05) を提供し、バイオシミラー グループでの再発率が 2 倍になることを示します。
重要性 現在、ANCA関連血管炎におけるRTXバイオシミラーと先発薬の比較安全性または有効性に関するデータは非常に限られています。 この研究は、これらの比較を可能にするために、GPAまたはMPAの導入または維持のためにRTXの先発薬またはバイオシミラーのいずれかを投与されている患者に関する実際のデータを提供します。
資金提供 この研究は、比較効果研究のための高度な学際的手法のためのカナダ ネットワーク (CAN-AIM) によって資金提供されています。 CAN-AIM には、先発医薬品とバイオシミラー医薬品の安全性と有効性を疾患や分野全体で比較する義務があります。 この研究は、最終的にリウマチ性疾患と診断されたカナダ人のケアを改善することを目的とするカナダ リウマチ ケアの結果のためのカナダ イニシアチブ (CIORA) からも資金提供を受けています。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ
- University Of Calgary
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Edmonton、Alberta、カナダ
- University of Alberta
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ
- University of British Columbia (Vancouver Coastal Health Authority)
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Ontario
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Hamilton、Ontario、カナダ
- St Joseph's Healthcare Hamilton (McMaster University)
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London、Ontario、カナダ
- Lawson Research Institute (Western University)
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Ottawa、Ontario、カナダ
- Ottawa Hospital Research Institute (Ottawa University)
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Toronto、Ontario、カナダ
- Sinai Health System (University of Toronto)
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H3G 1A4
- McGill University (Montreal General Hospital)
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Montreal、Quebec、カナダ
- Centre Intégré Universitaire de Santé et de Services Sociaux du Nord-de-l'île-de-Montréal (CIUSSS NÎM) / Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
将来のコホート:
過去 6 か月以内に開始した:
- 導入のための RTX バイオシミラーまたはオリジネーター OR
- 維持のための RTX バイオシミラーまたはオリジネーター (事前の RTX 導入の有無にかかわらず) または
- RTX オリジネーター維持からバイオシミラー維持への切り替え (注入間隔 4 ～ 12 か月)
過去のコホート:
-CanVascネットワーク内の前向き縦断コホート研究/登録を追跡し、2018年1月1日以降、ただし研究登録の6か月以上前に以下を開始した
- 導入のための RTX バイオシミラーまたはオリジネーター OR
- 維持のための RTX バイオシミラーまたはオリジネーター (RTX 導入の有無にかかわらず)
除外基準:
- GPAまたはMPAの診断を受けていない患者
- RTX導入または維持療法を受けていない/受けていない患者
- 2018 年 1 月 1 日より前に最新の RTX 治療コースを開始した患者
- GPAまたはMPAの導入または維持以外の理由でRTXを受けている患者（例： その他の併発疾患）
- インフォームドコンセントを提供できない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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リツキシマブの先発レシピエント
-導入および/または維持のためにリツキシマブ（RTX）オリジネーターで治療されたGPAまたはMPAの診断を受けた18歳以上の患者。
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リツキシマブバイオシミラーのレシピエント
GPA または MPA と診断され、RTX バイオシミラーで治療された 18 歳以上の患者 (例:
ルキシエンス、トルキシマ、リキシミョなど）導入および/またはメンテナンス用。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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再発した参加者の割合
時間枠：6ヵ月
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再発は、寛解が以前に達成された後の任意の臓器系における活動性疾患（BVAS v3> 0）として定義され、グルココルチコイド（GC）を20 mg /日以上にエスカレートする必要がある、または計画よりも早くRTX注入を受けることを含む免疫抑制の変更/より高い予定より線量 6か月で再発した参加者の割合をグループ間で比較します。 |
6ヵ月
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再発する時間
時間枠：0 か月目から最初の再発日まで、24 か月まで評価
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再発は、寛解が以前に達成された後の任意の臓器系における活動性疾患（BVAS v3> 0）として定義され、グルココルチコイド（GC）を20 mg /日以上にエスカレートする必要がある、または計画よりも早くRTX注入を受けることを含む免疫抑制の変更/より高い予定よりも投与量。 生存分析では、潜在的な交絡因子を調整して、創始者とバイオシミラーの受容者の間で疾患再発までの時間を比較します |
0 か月目から最初の再発日まで、24 か月まで評価
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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主要な再発を伴う参加者の割合
時間枠：6ヵ月
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重大な再発は、BVAS / WGの主要項目の1つ以上を伴う再発として定義されます：壊疽、強膜炎、網膜滲出液/出血、感音難聴、腸間膜虚血、肺胞出血、呼吸不全、尿中赤血球円柱、クレアチニンの上昇>30% またはクレアチニンクリアランス >25% の低下、髄膜炎、脊髄損傷、脳卒中、脳神経麻痺、感覚性末梢神経障害、多発性運動性単神経炎 6か月で大再発した参加者の割合をグループ間で比較します。 |
6ヵ月
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導入後6ヶ月の臨床的寛解の割合
時間枠：6ヵ月
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RTX誘導を受けるサブグループで評価されます。
臨床的寛解は、どの器官系においても疾患活動性がないこととして定義されます (BVAS v3=0)
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6ヵ月
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重大な有害事象（SAE）の割合
時間枠：6ヵ月
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SAE は、必ずしも治療に因果関係があるとは限らない、入院患者の入院、入院の延長、先天性奇形の原因、重大な障害または無能力を引き起こす、生命を脅かす、または死に至るあらゆる医療事象として定義されます。 感度分析は、SAE として病気の再発による入院を除外します。 > = 1 SAEの参加者の割合は、6か月でグループ間で比較されます。 |
6ヵ月
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重篤な感染症の割合 (SI)
時間枠：6ヵ月
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SIは、静脈内（IV）抗生物質を必要とする、または入院、入院の延長、または死亡につながる感染症として定義されます >= 1 SIの参加者の割合は、6か月でグループ間で比較されます。 生存分析では、バイオシミラーと先発グループの間で SI までの時間を比較し、潜在的な交絡因子を調整し、RTX 暴露タイプ (誘導のみ vs 誘導 + 維持) で層別化します。 |
6ヵ月
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RTX申請から承認・初回注入までの待ち時間（日数）
時間枠：6ヵ月
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導入または維持のために新たに RTX を開始する参加者の場合、RTX 申請から承認および注入までの平均待機時間は、潜在的な交絡因子を調整して、多重線形回帰を使用して先発グループとバイオシミラー グループ間で比較されます。 二次分析では、RTX 暴露カテゴリ (RTX 誘導のみ、RTX 誘導に続く RTX 維持、RTX 誘導なしの RTX 維持) に従って結果を層別化します。 |
6ヵ月
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血管炎損傷指数（VDI）の変化
時間枠：ベースライン (月 0) から 6 か月まで
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血管炎の損傷は、血管炎損傷指数（VDI）で測定されます。 時間の経過に伴う VDI の変化は、全体的および RTX 暴露カテゴリ (RTX 誘導のみ、RTX 誘導に続く RTX 維持、RTX 誘導なしの RTX 維持) に従って、反復測定の線形混合効果モデルを使用してグループ間で比較されます。 |
ベースライン (月 0) から 6 か月まで
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再発率
時間枠：24ヶ月
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再発は、寛解が以前に達成された後の任意の臓器系における活動性疾患（BVAS v3> 0）として定義され、グルココルチコイド（GC）を20 mg /日以上にエスカレートする必要がある、または計画よりも早くRTX注入を受けることを含む免疫抑制の変更/より高い予定よりも投与量。 24か月で1回以上再発した参加者の割合は、先発者とバイオシミラーの受信者の間で比較されます。 |
24ヶ月
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大再発率
時間枠：24ヶ月
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重大な再発は、BVAS / WGの主要項目の1つ以上を伴う再発として定義されます：壊疽、強膜炎、網膜滲出液/出血、感音難聴、腸間膜虚血、肺胞出血、呼吸不全、尿中赤血球円柱、クレアチニンの上昇>30% またはクレアチニンクリアランス >25% の低下、髄膜炎、脊髄損傷、脳卒中、脳神経麻痺、感覚性末梢神経障害、多発性運動性単神経炎 24 か月で 1 回以上の大再発を起こした参加者の割合は、先発グループとバイオシミラー グループの間で比較されます。 |
24ヶ月
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重大な有害事象（SAE）の割合
時間枠：24ヶ月
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SAE は、必ずしも治療に因果関係があるとは限らない、入院患者の入院、入院の延長、先天性奇形の原因、重大な障害または無能力を引き起こす、生命を脅かす、または死に至るあらゆる医療事象として定義されます。 感度分析は、SAE として病気の再発による入院を除外します。 SAEが1つ以上の参加者の割合は、24か月でグループ間で比較されます。 |
24ヶ月
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重篤な感染症の割合 (SI)
時間枠：24ヶ月
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SIは、静脈内（IV）抗生物質を必要とする、または入院、入院の延長、または死亡につながる感染症として定義されます SIが1以上の参加者の割合は、24か月でグループ間で比較されます。 |
24ヶ月
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治療失敗によりRTXを中止しなければならない割合
時間枠：24ヶ月
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治療の失敗は、有害事象または再発によるリツキシマブの中止と定義されます。
治療失敗（有害事象または再発による）によりRTXを中止した割合をグループ間で比較します。
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24ヶ月
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血管炎損傷指数（VDI）の変化
時間枠：ベースライン (月 0) から 24 か月まで
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血管炎の損傷は、血管炎損傷指数（VDI）で測定されます。 時間の経過に伴う VDI の変化は、全体的および RTX 暴露カテゴリ (RTX 誘導のみ、RTX 誘導に続く RTX 維持、RTX 誘導なしの RTX 維持) に従って、反復測定の線形混合効果モデルを使用してグループ間で比較されます。 |
ベースライン (月 0) から 24 か月まで
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大再発までの時間
時間枠：0 か月目から最初の重大な再発日まで、24 か月まで評価
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重大な再発は、BVAS / WGの主要項目の1つ以上を伴う再発として定義されます：壊疽、強膜炎、網膜滲出液/出血、感音難聴、腸間膜虚血、肺胞出血、呼吸不全、尿中赤血球円柱、クレアチニンの上昇>30% またはクレアチニンクリアランス >25% の低下、髄膜炎、脊髄損傷、脳卒中、脳神経麻痺、感覚性末梢神経障害、多発性運動性単神経炎 生存分析では、創始者とバイオシミラーのレシピエントの間で主要な再発までの時間を比較します。 |
0 か月目から最初の重大な再発日まで、24 か月まで評価
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重大な有害事象 (SAE) までの時間
時間枠：ベースライン (月 0) から最初の SAE の日まで、最大 24 か月間評価
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SAE は、必ずしも治療に因果関係があるとは限らない、入院患者の入院、入院の延長、先天性奇形の原因、重大な障害または無能力を引き起こす、生命を脅かす、または死に至るあらゆる医療事象として定義されます。 感度分析は、SAE として病気の再発による入院を除外します。 生存分析は、潜在的な交絡因子を調整して、曝露グループ間のSAEまでの時間を比較します |
ベースライン (月 0) から最初の SAE の日まで、最大 24 か月間評価
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重篤な感染までの時間 (SI)
時間枠：ベースライン (0 か月) から最初の SI の日まで、最大 24 か月間評価
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SIは、静脈内（IV）抗生物質を必要とする、または入院、入院の延長、または死亡につながる感染症として定義されます 生存分析では、バイオシミラーと先発グループの間で SI までの時間を比較し、潜在的な交絡因子を調整し、RTX 暴露タイプ (誘導のみ vs 誘導 + 維持) で層別化します。 |
ベースライン (0 か月) から最初の SI の日まで、最大 24 か月間評価
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治療失敗によるRTX中止までの時間
時間枠：0 か月目から最初の再発日まで、24 か月まで評価
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治療の失敗は、有害事象または再発によるリツキシマブの中止と定義されます。 生存分析では、有害事象または再発による RTX 中止までの時間を先発群とバイオシミラー群の間で比較します。 |
0 か月目から最初の再発日まで、24 か月まで評価
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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COVID-19 感染症
時間枠：6ヵ月
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COVID-19 感染率は、2019 年 9 月以降に RTX で治療された参加者 (先発薬またはバイオシミラー、誘導または維持のいずれか) で全体的に評価され、ワクチン接種状況によって層別化されます。
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6ヵ月
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COVID-19による入院
時間枠：6ヵ月
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6 か月後の COVID-19 入院率は、2019 年 9 月以降に RTX で治療された参加者 (創始者またはバイオシミラー、導入または維持のいずれか) で全体的に評価され、ワクチン接種状況によって層別化されます。
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6ヵ月
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COVID-19 感染症
時間枠：24ヶ月
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COVID-19 感染率は、2019 年 9 月以降に RTX で治療された参加者 (先発薬またはバイオシミラー、誘導または維持のいずれか) で全体的に評価され、ワクチン接種状況によって層別化されます。
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24ヶ月
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COVID-19による入院
時間枠：24ヶ月
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24 か月時点での COVID-19 入院率は、2019 年 9 月以降に RTX で治療された参加者 (先発薬またはバイオシミラー、導入または維持療法のいずれか) で全体的に評価され、ワクチン接種状況によって層別化されます。
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24ヶ月
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症候性遅発性好中球減少症 (LON)
時間枠：24ヶ月
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症候性遅発性好中球減少症 (LON) は、他に説明が見つからない発熱または感染に関連する好中球減少症として定義されます (LON は通常、RTX 注入の 1 か月後に発生し、ほとんどの場合、完全に無症候性です)。 LON の粗イベント発生率は、フォローアップ中のイベント数を対応するリスクにさらされている時間で割ることによって計算されます。 |
24ヶ月
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症候性低ガンマグロブリン血症
時間枠：24ヶ月
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症候性低ガンマグロブリン血症は、低ガンマグロブリン血症に関連する感染症として定義されます (IgG < ローカル検査限界)。 各曝露群における症候性低ガンマグロブリン血症の粗イベント率は、フォローアップ中のイベント数を対応するリスクのある時間で割ることによって計算されます。 |
24ヶ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Arielle Mendel, MD MSc、McGill University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
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- MP-37-2021-7545
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