Biossimilares de rituximabe em vasculite associada a ANCA em comparação com o originador (BRAVO)

Fundo. Rituximab (RTX), uma terapia de depleção de células B, tem eficácia comparável à ciclofosfamida para indução de remissão em granulomatose grave com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (MPA) e eficácia superior à azatioprina para manutenção da remissão (1,2). O RTX é agora uma terapia de primeira linha para indução da remissão e manutenção da remissão em GPA e MPA graves (3).

Agentes RTX biossimilares são moléculas altamente semelhantes em estrutura ao RTX 'originador' que foi inicialmente estudado e aprovado para o tratamento de VAA. Entre os pacientes com artrite reumatóide, estudos controlados randomizados demonstraram eficácia e segurança comparáveis ​​entre o originador e os biossimilares RTX (4,5). Estudos de extensão constataram que a mudança do originador para o biossimilar não altera a atividade da doença, a imunogenicidade ou a segurança (6,7). Por outro lado, os dados sobre os resultados dos biossimilares RTX em AAV são limitados. Um estudo retrospectivo da Coréia incluiu 26 pacientes (~80% MPA) que receberam Truxima (n=15) ou Mabthera/Rituxan (n=11) para indução de segunda linha após falha ou intolerância à ciclosfosfamida (CYC) (8). Não houve desvios óbvios na recidiva, mortalidade, doença renal terminal ou desfechos cardiovasculares em comparação com outros estudos com populações semelhantes. Um segundo estudo foi um estudo de coorte retrospectivo de 77 pacientes com GPA na Índia que receberam biossimilares RTX não disponíveis no Canadá (Reditux, Rituxipca, Mabtas) para indução, manutenção ou ambos (9). Os resultados foram comparáveis ​​aos observados em ensaios controlados randomizados do medicamento original.

Apesar dessa quantidade escassa de dados, muitos financiadores provinciais e privados canadenses estão exigindo o uso de agentes biossimilares (por exemplo, Truxima, Ruxience, Riximyo) para indução e manutenção de GPA e MPA, no lugar do medicamento originador (Rituxan). Há uma necessidade de estudos prospectivos longitudinais para determinar a segurança comparativa e a eficácia dos agentes biossimilares RTX em pacientes canadenses com GPA ou MPA.

A pandemia de COVID-19 levantou preocupações para pacientes e profissionais de saúde sobre a segurança da imunossupressão com RTX. Estudos de coorte de pacientes com doença reumática relataram uma associação entre RTX e o risco de COVID-19 grave e morte por COVID-19 (10-12). O rituximabe também pode reduzir a imunogenicidade e, portanto, a eficácia da vacinação contra COVID-19, como observado em outras vacinas (13).

Objetivos. O objetivo geral deste estudo é comparar a segurança e eficácia no mundo real do RTX originador e biossimilar para o tratamento de GPA/MPA.

Objetivos específicos:

Para determinar, em pacientes com GPA/MPA recebendo biossimilar ou RTX originador para indução e/ou manutenção da remissão:

1. Frequência de remissão clínica aos 6 e 24 meses
2. Frequência e tempo de recaída e recaída maior em 6 e 24 meses
3. Frequência e tempo para eventos adversos graves (SAEs) aos 6 e 24 meses
4. Frequência e tempo para infecção grave (SI) aos 6 e 24 meses
5. Frequência e tempo até a descontinuação do RTX devido a eventos adversos ou recaída
6. Dano da doença aos 6 e 24 meses
7. Tempo de espera desde a aplicação do RTX até a aprovação e primeira infusão
8. Frequência de infecções e hospitalizações por COVID-19

Recrutamento de participantes:

Os potenciais participantes em potencial que atendem aos critérios de inclusão serão identificados pelos médicos que prestam atendimento a pacientes com GPA ou MPA (ou seja, os investigadores locais do estudo) quando os pacientes comparecerem às suas consultas clínicas de rotina (pessoalmente ou por telemedicina). Os investigadores locais do estudo (ou seja, o clínico que presta cuidados ao paciente) irão então descrever o estudo para os participantes em potencial e, se estiver interessado, receberá o formulário de consentimento informado para ler (em papel ou formato eletrônico, de acordo com a vontade do participante em potencial). O potencial participante terá a oportunidade de fazer qualquer pergunta ao clínico/investigador ou coordenador da pesquisa, que será a pessoa que obterá o consentimento. O potencial participante também terá a opção de ler o formulário de consentimento em uma data posterior e receberá as informações de contato do coordenador do estudo caso deseje notificar o investigador e/ou coordenador de sua intenção de participar no uma data posterior.

Consentimento informado O consentimento informado será obtido eletronicamente (através da plataforma segura REDCap) ou usando formulários de consentimento em papel durante as visitas de cuidados habituais. A participação dos pacientes é totalmente voluntária. Os participantes em potencial fornecerão consentimento informado para participar do estudo e podem interromper sua participação a qualquer momento.

Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Política do Tri-Council: Conduta Ética para Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (2018), bem como em relação aos requisitos estabelecidos nos procedimentos operacionais padrão aplicáveis ​​do Research Institute of the McGill University Health Center Research Institute e do Conselho de Ética em Pesquisa do McGill University Health Center. O Conselho de Ética em Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill revisou este estudo e é responsável por monitorá-lo em todas as instituições participantes da rede de serviços sociais e de saúde em Québec. Cada centro participante fora do Réseau de la Santé et des Services Sociaux tem a aprovação de seu Conselho de Ética em Pesquisa local.

Coleção de dados

Os participantes serão acompanhados por 24 meses.

O seguinte será coletado na inscrição/linha de base:

• Idade, sexo, raça/etnia, província, educação, diagnóstico (GPA ou MPA), data do diagnóstico, estado ANCA no momento do diagnóstico, número de recaídas anteriores
• Envolvimento de órgãos na última recidiva ou no diagnóstico
• Pontuação de atividade de vasculite de Birmingham (v3, BVAS) e índice de dano de vasculite (VDI) no momento do tratamento com RTX
• Doses prévias de RTX e ciclofosfamida recebidas nos últimos 5 anos, datas
• Tipo de produto RTX recebido
• Pagador (ou seja, plano de medicamentos do governo ou seguro privado ou participante desembolso, avaliado com base em registros clínicos de solicitações e aprovações de medicamentos localizados no prontuário e/ou relatório do participante)
• Data da aplicação de RTX mais recente e data da primeira infusão
• terapias atuais
• Glicocorticóides com dose atual
• Outros imunossupressores
• Pneumocistose/profilaxia de infecção
• Se mudar de originador RTX para biossimilar (ou vice-versa), motivo da mudança
• Infecção por COVID-19 e vacinação com datas, se aplicável

Avaliações subsequentes do estudo A coleta de dados/visitas do estudo ocorrerá nos meses 3 (+/-1) (somente receptores de indução RTX), 6(+/-3), 12(+/-3) e 24(+/-6) , coincidindo com as visitas de cuidados clínicos de prática habitual.

Nessas visitas, as seguintes informações serão registradas, com base nas avaliações clínicas do médico (histórico do participante, exame físico) e revisões de prontuários médicos (as definições dos resultados estão descritas em Resultados):

• Intervalo de infusões de RTX: doses, datas, produto RTX, pagador (com base em registros clínicos de aplicações e aprovações de medicamentos e/ou relatório do participante)
• Se as infusões de RTX foram interrompidas/atrasadas, motivo e data
• Terapias atuais (em andamento)
• Dose atual de GC
• Outros imunossupressores
• pneumocystis/profilaxia de infecção
• BVAS
• VDI
• Recaídas de doença de intervalo com data
• Intervalo de infecções graves (SIs) com data
• Intervalo de Eventos Adversos Graves (SAEs) com data
• Neutropenia sintomática de início tardio com data
• Hipogamaglobulinemia sintomática com data
• Intervalo de infecção e vacinação COVID-19 com datas
• Data da morte e causa da morte, se aplicável

Os dados serão coletados e inseridos na captura eletrônica segura de dados (REDCap) e/ou por meio de formulários de relatório de caso em papel (para centros sem acesso ao REDCap) e, posteriormente, inseridos centralmente no banco de dados REDCap do estudo principal.

Como este estudo será realizado durante a pandemia de COVID-19, serão aceitas visitas virtuais em vez de visitas presenciais, pois representam os cuidados habituais frequentes no momento dessa pandemia.

Tamanho do estudo racional:

A inscrição planejada será de 120 usuários de biossimilares RTX e 120 usuários originadores de RTX, prospectivamente ou de registros existentes com coleta retrospectiva, ao longo de 18 meses, em 8 centros participantes diferentes. Este tamanho de estudo forneceria poder de 80% (a um nível de significância de 0,05) para mostrar um aumento de 2 vezes na porcentagem com recaídas no grupo biossimilar, assumindo que 15% têm uma recaída em 24 meses no grupo original.

Significado Atualmente, existem dados muito limitados sobre a segurança ou eficácia comparativa dos biossimilares RTX versus o medicamento original na vasculite associada ao ANCA. Este estudo fornecerá dados do mundo real sobre pacientes recebendo originador RTX ou biossimilar para indução ou manutenção de GPA ou MPA para permitir essas comparações.

Financiamento O estudo é financiado pela Rede Canadense de Métodos Interdisciplinares Avançados para Pesquisa de Eficácia Comparativa (CAN-AIM). O CAN-AIM tem o mandato de comparar a segurança e eficácia de medicamentos originais e biossimilares em doenças e disciplinas. O estudo também é financiado pela Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology care (CIORA), que visa, em última análise, melhorar o atendimento aos canadenses diagnosticados com uma doença reumática.