Biosimilars von Rituximab bei ANCA-assoziierter Vaskulitis im Vergleich zum Originalpräparat (BRAVO)

Hintergrund. Rituximab (RTX), eine B-Zell-abbauende Therapie, hat eine vergleichbare Wirksamkeit wie Cyclophosphamid zur Induktion einer Remission bei schwerer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Azathioprin zur Aufrechterhaltung der Remission (1,2). RTX ist jetzt eine Erstlinientherapie zur Remissionsinduktion und Remissionserhaltung bei schwerer GPA und MPA (3).

Biosimilar-RTX-Wirkstoffe sind Moleküle, die in ihrer Struktur dem „Originator“-RTX, das ursprünglich für die Behandlung von AAV untersucht und zugelassen wurde, sehr ähnlich sind. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis haben randomisierte kontrollierte Studien eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Original- und RTX-Biosimilars gezeigt (4,5). Verlängerungsstudien ergaben, dass der Wechsel vom Originalprodukt zum Biosimilar die Krankheitsaktivität, Immunogenität oder Sicherheit nicht verändert (6,7). Umgekehrt sind die Daten zu den Ergebnissen von RTX-Biosimilars bei AAV begrenzt. Eine retrospektive Studie aus Korea umfasste 26 Patienten (~80 % MPA), die entweder Truxima (n=15) oder Mabthera/Rituxan (n=11) zur Zweitlinieninduktion nach Versagen oder Intoleranz gegenüber Cyclosphosphamid (CYC) erhielten (8). Es gab keine offensichtlichen Abweichungen bei Rückfällen, Mortalität, Nierenerkrankungen im Endstadium oder kardiovaskulären Ergebnissen im Vergleich zu anderen Studien mit ähnlichen Populationen. Eine zweite Studie war eine retrospektive Kohortenstudie mit 77 Patienten mit GPA in Indien, die in Kanada nicht erhältliche RTX-Biosimilars (Reditux, Rituxipca, Mabtas) zur Einleitung, Erhaltung oder beidem erhielten (9). Die Ergebnisse waren mit denen vergleichbar, die in randomisierten kontrollierten Studien mit dem Originalarzneimittel beobachtet wurden.

Trotz dieser knappen Datenmenge schreiben viele kanadische Provinz- und private Geldgeber die Verwendung von Biosimilars vor (z. Truxima, Ruxience, Riximyo) zur Induktion und Aufrechterhaltung von GPA und MPA anstelle des Originalpräparats (Rituxan). Es besteht Bedarf an prospektiven Längsschnittstudien, um die vergleichende Sicherheit und Wirksamkeit von RTX-Biosimilars bei kanadischen Patienten mit GPA oder MPA zu bestimmen.

Die COVID-19-Pandemie hat bei Patienten und Anbietern Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Immunsuppression mit RTX geweckt. Kohortenstudien von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen haben einen Zusammenhang zwischen RTX und dem Risiko einer schweren COVID-19 und des Todes durch COVID-19 berichtet (10-12). Rituximab kann auch die Immunogenität und damit die Wirksamkeit der COVID-19-Impfung verringern, wie dies für andere Impfstoffe beobachtet wurde (13).

Ziele. Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist der Vergleich der realen Sicherheit und Wirksamkeit von Originator- und Biosimilar-RTX zur Behandlung von GPA/MPA.

Bestimmte Ziele:

Zur Bestimmung bei Patienten mit GPA/MPA, die Biosimilar oder Originator-RTX zur Remissionsinduktion und/oder -erhaltung erhalten:

1. Häufigkeit der klinischen Remission nach 6 und 24 Monaten
2. Häufigkeit und Zeit bis zum Rückfall und schweren Rückfall nach 6 und 24 Monaten
3. Häufigkeit und Zeit bis zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) nach 6 und 24 Monaten
4. Häufigkeit und Zeit bis zur schweren Infektion (SI) nach 6 und 24 Monaten
5. Häufigkeit und Zeit bis zum Absetzen von RTX aufgrund von Nebenwirkungen oder Rückfällen
6. Krankheitsschaden nach 6 und 24 Monaten
7. Wartezeit von der RTX-Anwendung bis zur Zulassung und ersten Infusion
8. Häufigkeit von COVID-19-Infektionen und Krankenhausaufenthalten

Teilnehmerrekrutierung:

Potenzielle potenzielle Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden von Klinikern identifiziert, die Patienten mit GPA oder MPA betreuen (d. h. die lokalen Studienprüfer), wenn Patienten an ihren routinemäßigen klinischen Behandlungsbesuchen (persönlich oder telemedizinisch) teilnehmen. Die lokalen Studienprüfer (d. h. der Kliniker, der den Patienten betreut) beschreiben dann potenziellen Teilnehmern die Studie und erhalten bei Interesse die Einverständniserklärung zum Lesen (in Papier- oder elektronischem Format, je nach Wunsch des potenziellen Teilnehmers). Der potenzielle Teilnehmer hat die Möglichkeit, Fragen an den Kliniker/Untersucher oder Forschungskoordinator zu stellen, der die Person ist, die die Einwilligung einholt. Der potenzielle Teilnehmer hat auch die Möglichkeit, die Einverständniserklärung zu einem späteren Zeitpunkt zu lesen, und erhält die Kontaktinformationen des Studienkoordinators, falls er/sie den Prüfer und/oder Koordinator über seine/ihre Absicht zur Teilnahme informieren möchte ein späteres Datum.

Einverständniserklärung Die Einverständniserklärung wird entweder elektronisch (über die sichere REDCap-Plattform) oder unter Verwendung von Einverständniserklärungen in Papierform während der üblichen Pflegebesuche eingeholt. Die Teilnahme der Patienten ist vollkommen freiwillig. Potenzielle Teilnehmer werden ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie geben und können ihre Teilnahme jederzeit beenden.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018) sowie in Bezug auf die Anforderungen durchgeführt, die in den geltenden Standardarbeitsanweisungen des Forschungsinstituts der McGill University Health festgelegt sind Center Research Institute und des Forschungsethikausschusses des Gesundheitszentrums der McGill University. Das Research Ethics Board des Gesundheitszentrums der McGill University hat diese Studie überprüft und ist für die Überwachung in allen teilnehmenden Einrichtungen des Netzwerks für Gesundheits- und Sozialdienste in Québec verantwortlich. Jedes teilnehmende Zentrum außerhalb des Réseau de la Santé et des Services Sociaux hat die Genehmigung seines lokalen Research Ethics Board.

Datensammlung

Die Teilnehmer werden 24 Monate lang begleitet.

Folgendes wird bei der Einschreibung/Baseline erhoben:

• Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Provinz, Bildung, Diagnose (GPA oder MPA), Datum der Diagnose, ANCA-Status bei Diagnose, Anzahl früherer Schübe
• Organbeteiligung beim letzten Rückfall oder bei der Diagnose
• Birmingham Vasculitis Activity Score (v3, BVAS) und Vasculitis Damage Index (VDI) zum Zeitpunkt der RTX-Behandlung
• Frühere RTX- und Cyclophosphamid-Dosen, die in den letzten 5 Jahren erhalten wurden, Daten
• Art des erhaltenen RTX-Produkts
• Zahler (d. h. staatlicher Arzneimittelplan oder private Versicherung oder Teilnehmer aus eigener Tasche, bewertet auf der Grundlage klinischer Aufzeichnungen von Arzneimittelanwendungen und -zulassungen, die in der Tabelle und/oder dem Teilnehmerbericht aufgeführt sind)
• Datum der letzten RTX-Anwendung und Datum der ersten Infusion
• Aktuelle Therapien
• Glukokortikoide mit aktueller Dosis
• Andere Immunsuppressiva
• Pneumocystis/Infektionsprophylaxe
• Bei Wechsel von RTX-Originator zu Biosimilar (oder umgekehrt), Grund für den Wechsel
• COVID-19 Infektion und Impfung ggf. mit Datum

Nachfolgende Studienbewertungen Datenerfassung/Studienbesuche finden in den Monaten 3 (+/-1) (nur RTX-Einführungsempfänger), 6 (+/-3), 12 (+/-3) und 24 (+/-6) statt , zeitgleich mit üblichen klinischen Versorgungsbesuchen in der Praxis.

Bei diesen Besuchen werden die folgenden Informationen auf der Grundlage klinischer Beurteilungen durch den Arzt (Anamnese des Teilnehmers, körperliche Untersuchung) und Überprüfungen der Krankenakte (Ergebnisdefinitionen sind unter Ergebnisse beschrieben) aufgezeichnet:

• Intervall-RTX-Infusionen: Dosen, Daten, RTX-Produkt, Zahler (basierend auf klinischen Aufzeichnungen von Arzneimittelanträgen und -zulassungen und/oder Teilnehmerbericht)
• Wenn RTX-Infusionen gestoppt/verzögert wurden, Grund und Datum
• Aktuelle (laufende) Therapien
• Aktuelle GC-Dosis
• Andere Immunsuppressiva
• Pneumocystis/Infektionsprophylaxe
• BVAS
• VDI
• Intervall Krankheitsrückfälle mit Datum
• Intervall schwerwiegender Infektionen (SIs) mit Datum
• Intervall Serious Adverse Events (SAEs) mit Datum
• Symptomatische spät einsetzende Neutropenie mit Datum
• Symptomatische Hypogammaglobulinämie mit Datum
• Intervall COVID-19-Infektion und Impfung mit Datteln
• Todesdatum und Todesursache, falls zutreffend

Die Daten werden gesammelt und in eine sichere elektronische Datenerfassung (REDCap) und/oder über Fallberichtsformulare in Papierform (für Zentren ohne Zugang zu REDCap) eingegeben und anschließend zentral in die REDCap-Datenbank der Hauptstudie eingegeben.

Da diese Studie während der COVID-19-Pandemie durchgeführt wird, werden virtuelle Besuche anstelle von persönlichen Besuchen akzeptiert, da sie die häufige übliche Betreuung zum Zeitpunkt dieser Pandemie darstellen.

Studiengröße rational:

Geplant ist die Aufnahme von 120 RTX-Biosimilar-Anwendern und 120 RTX-Originator-Anwendern, entweder prospektiv oder aus bestehenden Registern mit retrospektiver Erfassung über einen Zeitraum von 18 Monaten in 8 verschiedenen teilnehmenden Zentren. Diese Studiengröße würde eine Aussagekraft von 80 % (bei einem Signifikanzniveau von 0,05) liefern, um einen 2-fachen Anstieg des Prozentsatzes mit Rückfällen in der Biosimilar-Gruppe zu zeigen, unter der Annahme, dass 15 % in der Gruppe mit dem Originalpräparat nach 24 Monaten einen Rückfall erleiden.

Bedeutung Derzeit liegen nur sehr begrenzte Daten zur vergleichenden Sicherheit oder Wirksamkeit von RTX-Biosimilars gegenüber dem Originalarzneimittel bei ANCA-assoziierter Vaskulitis vor. Diese Studie wird reale Daten zu Patienten liefern, die entweder RTX-Originator oder Biosimilar zur Induktion oder Aufrechterhaltung von GPA oder MPA erhalten, um diese Vergleiche zu ermöglichen.

Finanzierung Die Studie wird vom Canadian Network for Advanced Interdisziplinary Methods for Comparative Effectiveness Research (CAN-AIM) finanziert. CAN-AIM hat den Auftrag, die Sicherheit und Wirksamkeit von Originalpräparaten und Biosimilars über Krankheiten und Disziplinen hinweg zu vergleichen. Die Studie wird auch von der Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology cAre (CIORA) finanziert, die letztendlich darauf abzielt, die Versorgung von Kanadiern zu verbessern, bei denen eine rheumatische Erkrankung diagnostiziert wurde.