Rituksimabin biologiset samankaltaiset aineet ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa verrattuna alkuperäiseen (BRAVO)

Tausta. Rituksimabilla (RTX), B-soluja vähentävällä hoidolla, on verrattavissa syklofosfamidiin remission indusoinnissa vakavassa granulomatoosissa, johon liittyy polyangiiitti (GPA) ja mikroskooppinen polyangiitti (MPA), ja parempi teho kuin atsatiopriini remission ylläpitämisessä (1,2). RTX on nyt ensilinjan hoito remission induktiossa ja remission ylläpitämisessä vaikeassa GPA:ssa ja MPA:ssa (3).

Biologisesti samankaltaiset RTX-aineet ovat molekyylejä, jotka ovat rakenteeltaan hyvin samanlaisia ​​kuin "alkuperäinen" RTX, jota alun perin tutkittiin ja joka hyväksyttiin AAV:n hoitoon. Nivelreumapotilailla satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet vertailukelpoisen tehon ja turvallisuuden alkuperäisvalmisteiden ja RTX-biosimilaarien välillä (4,5). Laajennustutkimuksissa havaittiin, että vaihtaminen alkuperäisestä biologisesti samanlaiseen ei muuta sairauden aktiivisuutta, immunogeenisyyttä tai turvallisuutta (6,7). Sitä vastoin tiedot RTX-biosimilaarien tuloksista AAV:ssa ovat rajallisia. Koreasta tehty retrospektiivinen tutkimus sisälsi 26 potilasta (~80 % MPA), jotka saivat joko Truximaa (n = 15) tai Mabthera/Rituxania (n = 11) toisen linjan induktioon epäonnistumisen tai syklofosfamidi-intoleranssin (CYC) jälkeen (8). Relapsien, kuolleisuuden, loppuvaiheen munuaissairauden tai sydän- ja verisuonitautien tuloksissa ei havaittu ilmeisiä poikkeamia verrattuna muihin samanlaisilla populaatioilla tehtyihin tutkimuksiin. Toinen tutkimus oli retrospektiivinen kohorttitutkimus 77 potilaalla, joilla oli GPA Intiassa ja jotka saivat RTX:n biosimilareita, joita ei ollut saatavilla Kanadassa (Reditux, Rituxipca, Mabtas) induktioon, ylläpitoon tai molempiin (9). Tulokset olivat verrattavissa alkuperäislääkkeen satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa havaittuihin tuloksiin.

Tästä vähäisestä tietomäärästä huolimatta monet kanadalaiset maakunnalliset ja yksityiset rahoittajat vaativat biologisesti samankaltaisten aineiden käyttöä (esim. Truxima, Ruxience, Riximyo) GPA:n ja MPA:n induktioon ja ylläpitoon alkuperäisen lääkkeen (Rituxan) sijaan. Tarvitaan pitkittäisiä prospektiivisia tutkimuksia RTX:n biosimilar-aineiden vertailevan turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi kanadalaisilla potilailla, joilla on GPA tai MPA.

COVID-19-pandemia on herättänyt potilaiden ja palveluntarjoajien huolta RTX:n aiheuttaman immunosuppression turvallisuudesta. Reumasairautta sairastavien potilaiden kohorttitutkimukset ovat raportoineet yhteyden RTX:n ja vakavan COVID-19-riskin ja COVID-19-kuoleman välillä (10-12). Rituksimabi voi myös heikentää COVID-19-rokotteen immunogeenisyyttä ja siten tehokkuutta, kuten on havaittu muiden rokotteiden kohdalla (13).

Tavoitteet. Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on verrata alkuperäisen ja biologisesti samankaltaisen RTX:n todellista turvallisuutta ja tehokkuutta GPA/MPA:n hoidossa.

Erityistavoitteet:

GPA/MPA-potilaiden, jotka saavat biologisesti samankaltaista tai alkuperäistä RTX:ää remission induktioon ja/tai ylläpitoon, määrittämiseksi:

1. Kliinisen remission taajuus 6 ja 24 kuukauden kohdalla
2. Taajuus ja aika uusiutumiseen ja vakava relapsi 6 ja 24 kuukauden kohdalla
3. Vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintymistiheys ja aika 6 ja 24 kuukauden kohdalla
4. Taajuus ja aika vakavaan infektioon (SI) 6 ja 24 kuukauden kohdalla
5. RTX:n lopettamisen tiheys ja aika haittatapahtumien tai uusiutumisen vuoksi
6. Tautivaurio 6 ja 24 kuukauden iässä
7. Odota aikaa RTX-sovelluksesta hyväksymiseen ja ensimmäiseen infuusioon
8. COVID-19-infektioiden ja sairaalahoitojen yleisyys

Osallistujien rekrytointi:

Kliinikot, jotka tarjoavat hoitoa GPA- tai MPA-potilaille (eli paikalliset tutkimustutkijat), tunnistavat mahdolliset mahdolliset osallistujat, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, kun potilaat osallistuvat rutiininomaisiin kliinisiin hoitokäynteihin (henkilökohtaisesti tai etälääketieteessä). Paikalliset tutkimustutkijat (eli potilasta hoitava kliinikko) kuvailevat sitten tutkimusta mahdollisille osallistujille, ja jos he ovat kiinnostuneita, heille annetaan tietoinen suostumuslomake luettavaksi (paperissa tai sähköisessä muodossa mahdollisen osallistujan toiveiden mukaan). Mahdollisella osallistujalla on mahdollisuus esittää kysymyksiä kliinikolle/tutkijalle tai tutkimuskoordinaattorille, joka on suostumuksen saaja. Mahdollisella osallistujalla on myös mahdollisuus lukea suostumuslomake myöhemmin, ja hänelle annetaan tutkimuskoordinaattorin yhteystiedot, mikäli hän haluaa ilmoittaa osallistumisaikeestaan ​​tutkijalle ja/tai koordinaattorille osoitteessa myöhempää päivämäärää.

Tietoinen suostumus Tietoinen suostumus hankitaan joko sähköisesti (suojatun REDCap-alustan kautta) tai käyttämällä paperisia suostumuslomakkeita tavallisten hoitokäyntien aikana. Potilaiden osallistuminen on täysin vapaaehtoista. Mahdolliset osallistujat antavat tietoisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen ja voivat keskeyttää osallistumisensa milloin tahansa.

Tämä tutkimus tehdään Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018) mukaisesti sekä noudattaen McGill University Healthin tutkimuslaitoksen sovellettavissa vakiotoimintamenettelyissä asetettuja vaatimuksia. Center Research Institute ja McGill University Health Center Research Ethics Board. McGill University Health Center Research Ethics Board on tarkastanut tämän tutkimuksen ja on vastuussa sen seurannasta kaikissa Québecin terveys- ja sosiaalipalveluverkostoon osallistuvissa laitoksissa. Jokaisella Réseau de la Santé et des Services Sociaux'n ulkopuolella osallistuvalla keskuksella on paikallisen tutkimuksen eettisen lautakunnan hyväksyntä.

Tiedonkeruu

Osallistujia seurataan 24 kuukauden ajan.

Ilmoittautumisen/perustilanteen yhteydessä kerätään seuraavat tiedot:

• Ikä, sukupuoli, rotu/etninen alkuperä, maakunta, koulutus, diagnoosi (GPA tai MPA), diagnoosin päivämäärä, ANCA-status diagnoosin yhteydessä, aikaisempien pahenemisvaiheiden lukumäärä
• Elinten osallistuminen viimeisen relapsin tai diagnoosin yhteydessä
• Birminghamin vaskuliitin aktiivisuuspiste (v3, BVAS) ja vaskuliittivaurioindeksi (VDI) RTX-hoidon aikana
• Aiemmat RTX- ja syklofosfamidiannokset viimeisten 5 vuoden aikana, päivämäärät
• Vastaanotetun RTX-tuotteen tyyppi
• Maksaja (eli valtion lääkesuunnitelma tai yksityinen vakuutus tai osallistuja omasta taskusta, arvioitu lääkehakemusten kliinisten asiakirjojen ja kaaviossa ja/tai osallistujaraportissa olevien hyväksyntöjen perusteella)
• Viimeisimmän RTX-hakemuksen päivämäärä ja ensimmäisen infuusion päivämäärä
• Nykyiset terapiat
• Glukokortikoidit nykyisellä annoksella
• Muut immunosuppressantit
• Pneumokystis/infektion ehkäisy
• Jos vaihdat RTX-alkuperäisestä biosimilaariin (tai päinvastoin), vaihdon syy
• COVID-19-infektio ja rokotus päivämääräineen, jos mahdollista

Myöhemmät tutkimusarvioinnit Tiedonkeruu/tutkimuskäynnit tapahtuvat kuukausina 3 (+/-1) (vain RTX-induktion vastaanottajat), 6 (+/-3), 12 (+/-3) ja 24 (+/-6) , samaan aikaan tavanomaisen käytännön kliinisen hoitokäynnin kanssa.

Näillä käynneillä tallennetaan seuraavat tiedot, jotka perustuvat lääkärin kliinisiin arviointeihin (osallistujahistoria, fyysinen tutkimus) ja lääketieteellisten karttojen tarkasteluihin (tulosten määritelmät on kuvattu Tuloksissa):

• Intervalli-RTX-infuusiot: annokset, päivämäärät, RTX-tuote, maksaja (perustuu lääkehakemusten ja hyväksyntöjen kliinisiin tietoihin ja/tai osallistujaraporttiin)
• Jos RTX-infuusiot keskeytettiin/viivästyivät, syy ja päivämäärä
• Nykyiset (menevät) hoidot
• Nykyinen GC-annos
• Muut immunosuppressantit
• pneumokystis/infektion esto
• BVAS
• VDI
• Intervallitauti uusiutuu päivämäärän myötä
• Intervalli vakavat infektiot (SI) päivämäärällä
• Interval Serious Adverse Events (SAE) ja päivämäärä
• Oireinen myöhään alkava neutropenia päivämäärällä
• Oireinen hypogammaglobulinemia päivämäärällä
• Intervalli COVID-19 -tartunta ja rokotus päivämäärillä
• Kuolinpäivä ja kuolinsyy tarvittaessa

Tiedot kerätään ja syötetään suojattuun sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään (REDCap) ja/tai paperilla tapausraporttilomakkeilla (keskuksille, joilla ei ole pääsyä REDCapiin), ja syötetään sen jälkeen keskitetysti tutkimuksen REDCap-tietokantaan.

Koska tämä tutkimus tehdään COVID-19-pandemian aikana, virtuaaliset käynnit hyväksytään henkilökohtaisten käyntien sijaan, koska ne edustavat toistuvaa tavanomaista hoitoa tämän pandemian aikana.

Tutkimuksen koko järkevä:

Suunniteltu ilmoittautuminen on 120 RTX-biologisesti samankaltaista käyttäjää ja 120 RTX-alkuperäistä käyttäjää, joko tulevina vuosina tai olemassa olevista rekistereistä, joissa on takautuva kerääminen, 18 kuukauden aikana 8 eri osallistuvassa keskuksessa. Tämä tutkimuskoko antaisi 80 %:n tehon (merkittävyystasolla 0,05) osoittamaan kaksinkertaisen lisääntymisen prosenttiosuudessa uusiutumisen yhteydessä biologisesti samankaltaisessa ryhmässä, olettaen, että 15 %:lla on uusiutuminen 24 kuukauden kohdalla alkuperäisen lääkeryhmän ryhmässä.

Merkitys Tällä hetkellä on hyvin vähän tietoa RTX:n biosimilaarien turvallisuudesta tai tehokkuudesta verrattuna alkuperäislääkkeeseen ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa. Tämä tutkimus tarjoaa todellista tietoa potilaista, jotka saavat joko RTX-alkuperäainetta tai biologisesti samankaltaisia ​​lääkkeitä GPA:n tai MPA:n induktioon tai ylläpitoon näiden vertailujen mahdollistamiseksi.

Rahoitus Tutkimusta rahoittaa Canadian Network for Advanced Interdisciplinary Methods for Comparative Effectness Research (CAN-AIM). CAN-AIMilla on valtuudet vertailla alkuperäislääkkeiden ja biologisesti samankaltaisten lääkkeiden turvallisuutta ja tehokkuutta eri sairauksien ja tieteenalojen välillä. Tutkimusta rahoittaa myös Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care (CIORA), jonka viime kädessä tavoitteena on parantaa kanadalaisten hoitoa, joilla on diagnosoitu reumatauti.