Biosimilaires du rituximab dans la vascularite associée aux ANCA par rapport au princeps (BRAVO)

Arrière-plan. Le rituximab (RTX), un traitement de déplétion des lymphocytes B, a une efficacité comparable au cyclophosphamide pour l'induction de la rémission dans la granulomatose sévère avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (MPA) et une efficacité supérieure à l'azathioprine pour le maintien de la rémission (1,2). Le RTX est désormais un traitement de première ligne pour l'induction et le maintien de la rémission dans les GPA et MPA sévères (3).

Les agents RTX biosimilaires sont des molécules dont la structure est très similaire au RTX « d'origine » qui a été initialement étudié et approuvé pour le traitement de l'AAV. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des essais contrôlés randomisés ont démontré une efficacité et une innocuité comparables entre les biosimilaires d'origine et RTX (4,5). Des études d'extension ont montré que le passage du princeps au biosimilaire ne modifie pas l'activité de la maladie, l'immunogénicité ou l'innocuité (6,7). À l'inverse, les données sur les résultats des biosimilaires RTX dans l'AAV sont limitées. Une étude rétrospective coréenne a inclus 26 patients (~80 % MPA) qui ont reçu soit Truxima (n = 15) soit Mabthera/Rituxan (n = 11) pour une induction de deuxième intention après un échec ou une intolérance au cyclosphosphamide (CYC) (8). Il n'y avait pas d'écarts évidents dans les rechutes, la mortalité, l'insuffisance rénale terminale ou les résultats cardiovasculaires par rapport à d'autres études portant sur des populations similaires. Une deuxième étude était une étude de cohorte rétrospective de 77 patients atteints de GPA en Inde qui ont reçu des biosimilaires RTX non disponibles au Canada (Reditux, Rituxipca, Mabtas) pour l'induction, l'entretien ou les deux (9). Les résultats étaient comparables à ceux observés dans les essais contrôlés randomisés du médicament d'origine.

Malgré cette faible quantité de données, de nombreux bailleurs de fonds provinciaux et privés canadiens rendent obligatoire l'utilisation d'agents biosimilaires (p. Truxima, Ruxience, Riximyo) pour l'induction et le maintien du GPA et du MPA, à la place du médicament princeps (Rituxan). Des études prospectives longitudinales sont nécessaires pour déterminer l'innocuité et l'efficacité comparatives des agents biosimilaires RTX chez les patients canadiens atteints de GPA ou de PAM.

La pandémie de COVID-19 a soulevé des inquiétudes chez les patients et les prestataires quant à la sécurité de l'immunosuppression avec RTX. Des études de cohorte de patients atteints de maladies rhumatismales ont rapporté une association entre le RTX et le risque de COVID-19 sévère et de décès par COVID-19 (10-12). Le rituximab peut également réduire l'immunogénicité, et donc l'efficacité, de la vaccination contre la COVID-19, comme cela a été observé pour d'autres vaccins (13).

Objectifs. L'objectif principal de cette étude est de comparer l'innocuité et l'efficacité réelles du RTX d'origine et biosimilaire pour le traitement du GPA/MPA.

Objectifs spécifiques:

Pour déterminer, chez les patients atteints de GPA/MPA recevant un RTX biosimilaire ou d'origine pour l'induction et/ou l'entretien de la rémission :

1. Fréquence de rémission clinique à 6 et 24 mois
2. Fréquence et délai avant rechute et rechute majeure à 6 et 24 mois
3. Fréquence et délai avant les événements indésirables graves (EIG) à 6 et 24 mois
4. Fréquence et délai avant infection grave (IS) à 6 et 24 mois
5. Fréquence et délai avant l'arrêt du RTX en raison d'événements indésirables ou de rechute
6. Dommages causés par la maladie à 6 et 24 mois
7. Temps d'attente entre la demande de RTX et l'approbation et la première perfusion
8. Fréquence des infections au COVID-19 et des hospitalisations

Recrutement des participants :

Les participants potentiels potentiels répondant aux critères d'inclusion seront identifiés par les cliniciens fournissant des soins aux patients atteints de GPA ou de MPA (c'est-à-dire les enquêteurs locaux de l'étude) lorsque les patients assistent à leurs visites de soins cliniques de routine (en personne ou par télémédecine). Les enquêteurs locaux de l'étude (c'est-à-dire le clinicien qui prodigue des soins au patient) décriront ensuite l'étude aux participants potentiels et, s'ils sont intéressés, recevront le formulaire de consentement éclairé à lire (en format papier ou électronique, selon les souhaits du participant potentiel). Le participant potentiel aura la possibilité de poser des questions au clinicien/investigateur ou au coordinateur de recherche, qui sera la personne qui obtiendra le consentement. Le participant potentiel aura également la possibilité de lire le formulaire de consentement à une date ultérieure et recevra les coordonnées du coordinateur de l'étude s'il souhaite informer l'investigateur et/ou le coordinateur de son intention de participer à une date ultérieure.

Consentement éclairé Le consentement éclairé sera obtenu soit par voie électronique (via la plateforme sécurisée REDCap), soit à l'aide de formulaires de consentement papier lors des visites de soins habituelles. La participation des patients est entièrement volontaire. Les participants potentiels fourniront un consentement éclairé pour participer à l'étude et pourront interrompre leur participation à tout moment.

Cette étude sera menée conformément à l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (2018), ainsi qu'en ce qui concerne les exigences énoncées dans les procédures opérationnelles normalisées applicables de l'Institut de recherche de l'Université McGill en santé. Institut de recherche du Centre et du Comité d'éthique de la recherche du Centre universitaire de santé McGill. Le comité d'éthique de la recherche du Centre universitaire de santé McGill a revu cette étude et est responsable de son suivi dans tous les établissements participants du réseau de la santé et des services sociaux du Québec. Chaque centre participant à l'extérieur du Réseau de la Santé et des Services Sociaux a l'approbation de son comité d'éthique de la recherche local.

Collecte de données

Les participants seront suivis pendant 24 mois.

Les éléments suivants seront collectés lors de l'inscription / de la ligne de base :

• Âge, sexe, race/origine ethnique, province, éducation, diagnostic (GPA ou MPA), date du diagnostic, statut ANCA au moment du diagnostic, nombre de rechutes antérieures
• Atteinte d'organe à la dernière rechute ou au diagnostic
• Score d'activité de vascularite de Birmingham (v3, BVAS) et indice de dommage de vascularite (VDI) au moment du traitement RTX
• Doses antérieures de RTX et de cyclophosphamide reçues au cours des 5 dernières années, dates
• Type de produit RTX reçu
• Payeur (c.-à-d., régime d'assurance-médicaments gouvernemental ou assurance privée ou frais du participant, évalués en fonction des dossiers cliniques des demandes et des approbations de médicaments figurant dans le dossier et/ou le rapport du participant)
• Date de la dernière application de RTX et date de la première perfusion
• Thérapies actuelles
• Glucocorticoïdes avec la dose actuelle
• Autres immunosuppresseurs
• Pneumocystis/prophylaxie des infections
• En cas de passage d'un RTX d'origine à un biosimilaire (ou vice versa), raison du changement
• Infection au COVID-19 et vaccination avec dates le cas échéant

Évaluations ultérieures de l'étude La collecte de données/les visites d'étude auront lieu aux mois 3 (+/-1) (récipiendaires de l'induction RTX uniquement), 6 (+/-3), 12 (+/-3) et 24 (+/-6) , coïncidant avec les visites de soins cliniques de pratique habituelle.

Lors de ces visites, les informations suivantes seront enregistrées, sur la base des évaluations cliniques du médecin (antécédents du participant, examen physique) et de l'examen des dossiers médicaux (les définitions des résultats sont décrites dans Résultats) :

• Intervalles de perfusions RTX : doses, dates, produit RTX, payeur (sur la base des dossiers cliniques des demandes et des approbations de médicaments et/ou du rapport du participant)
• Si les perfusions de RTX ont été arrêtées/retardées, raison et date
• Thérapies actuelles (en cours)
• Dose actuelle de GC
• Autres immunosuppresseurs
• pneumocystis/prophylaxie des infections
• BVA
• VDI
• Rechutes de la maladie d'intervalle avec la date
• Intervalle des infections graves (IS) avec date
• Intervalle des événements indésirables graves (EIG) avec date
• Neutropénie tardive symptomatique avec date
• Hypogammaglobulinémie symptomatique avec date
• Intervalle COVID-19 infection et vaccination avec dates
• Date du décès et cause du décès le cas échéant

Les données seront collectées et saisies dans la saisie électronique sécurisée des données (REDCap) et/ou via des formulaires papier de rapport de cas (pour les centres sans accès à REDCap), puis saisies de manière centralisée dans la base de données REDCap de l'étude principale.

Comme cette étude sera menée pendant la pandémie de COVID-19, les visites virtuelles au lieu des visites en personne seront acceptées car elles représentent les soins habituels fréquents au moment de cette pandémie.

Taille de l'étude rationnelle :

Le recrutement prévu sera de 120 utilisateurs de biosimilaires RTX et de 120 utilisateurs initiateurs de RTX, soit de manière prospective, soit à partir de registres existants avec collecte rétrospective, sur une période de 18 mois, dans 8 centres participants différents. Cette taille d'étude fournirait une puissance de 80 % (à un niveau de signification de 0,05) pour montrer une multiplication par deux du pourcentage de rechutes dans le groupe biosimilaire, en supposant que 15 % ont une rechute à 24 mois dans le groupe d'origine.

Importance Actuellement, il existe très peu de données sur l'innocuité ou l'efficacité comparative des biosimilaires RTX par rapport au médicament d'origine dans la vascularite associée aux ANCA. Cette étude fournira des données réelles sur les patients recevant soit un RTX d'origine, soit un biosimilaire pour l'induction ou le maintien du GPA ou du MPA afin de permettre ces comparaisons.

Financement L'étude est financée par le Réseau canadien pour les méthodes interdisciplinaires avancées de recherche comparative sur l'efficacité (CAN-AIM). CAN-AIM a pour mandat de comparer l'innocuité et l'efficacité des médicaments d'origine et biosimilaires à travers les maladies et les disciplines. L'étude est également financée par l'Initiative canadienne pour les soins en rhumatologie (ICORA), qui vise ultimement à améliorer les soins aux Canadiens diagnostiqués avec une maladie rhumatismale.