Biosimilarer av Rituximab i ANCA-assosiert vaskulitt sammenlignet med opphavsmannen (BRAVO)

Bakgrunn. Rituximab (RTX), en B-celledepleterende terapi, har sammenlignbar effekt som cyklofosfamid for induksjon av remisjon ved alvorlig granulomatose med polyangiitt (GPA) og mikroskopisk polyangiitt (MPA) og overlegen effekt til azatioprin for opprettholdelse av remisjon (1,2). RTX er nå en førstelinjebehandling for remisjonsinduksjon og vedlikehold av remisjon ved alvorlig GPA og MPA (3).

Biosimilar RTX-midler er molekyler som er svært lik strukturen til "originator" RTX som opprinnelig ble studert og godkjent for behandling av AAV. Blant pasienter med revmatoid artritt har randomiserte kontrollerte studier vist sammenlignbar effekt og sikkerhet mellom original- og RTX-biosimilarer (4,5). Utvidelsesstudier fant at bytte fra original til biosimilar ikke endrer sykdomsaktivitet, immunogenisitet eller sikkerhet (6,7). Omvendt er data om resultatene av RTX biosimilarer i AAV begrenset. En retrospektiv studie fra Korea inkluderte 26 pasienter (~80 % MPA) som fikk enten Truxima (n=15) eller Mabthera/Rituxan (n=11) for andrelinjeinduksjon etter svikt eller intoleranse mot cyklosfosfamid (CYC) (8). Det var ingen åpenbare avvik i tilbakefall, dødelighet, nyresykdom i sluttstadiet eller kardiovaskulære utfall sammenlignet med andre studier med lignende populasjoner. En andre studie var en retrospektiv kohortstudie av 77 pasienter med GPA i India som mottok RTX biosimilarer som ikke var tilgjengelige i Canada (Reditux, Rituxipca, Mabtas) for induksjon, vedlikehold eller begge deler (9). Resultatene var sammenlignbare med de som ble observert i randomiserte kontrollerte studier av originalmedisinen.

Til tross for denne knappe mengden data, krever mange kanadiske provinsielle og private finansiører bruk av biotilsvarende midler (f. Truxima, Ruxience, Riximyo) for induksjon og vedlikehold av GPA og MPA, i stedet for originalmedisinen (Rituxan). Det er behov for longitudinelle prospektive studier for å bestemme komparativ sikkerhet og effektivitet av RTX biosimilare midler hos kanadiske pasienter med GPA eller MPA.

COVID-19-pandemien har skapt bekymring for pasienter og leverandører om sikkerheten ved immunsuppresjon med RTX. Kohortstudier av pasienter med revmatisk sykdom har rapportert en sammenheng mellom RTX og risikoen for alvorlig COVID-19 og død fra COVID-19 (10-12). Rituximab kan også redusere immunogenisiteten, og dermed effektiviteten, av covid-19-vaksinasjon, slik det er observert for andre vaksiner (13).

Mål. Det overordnede målet med denne studien er å sammenligne den virkelige sikkerheten og effektiviteten til original- og biosimilar RTX for behandling av GPA/MPA.

Spesifikke mål:

For å bestemme, hos pasienter med GPA/MPA som mottar biosimilar eller original RTX for remisjonsinduksjon og/eller vedlikehold:

1. Hyppighet av klinisk remisjon ved 6 og 24 måneder
2. Frekvens og tid til tilbakefall og større tilbakefall ved 6 og 24 måneder
3. Frekvens og tid til alvorlige bivirkninger (SAE) ved 6 og 24 måneder
4. Frekvens og tid til alvorlig infeksjon (SI) ved 6 og 24 måneder
5. Frekvens og tid til seponering av RTX på grunn av uønskede hendelser eller tilbakefall
6. Sykdomsskade ved 6 og 24 måneder
7. Ventetid fra RTX søknad til godkjenning og første infusjon
8. Hyppighet av covid-19-infeksjoner og sykehusinnleggelser

Deltakerrekruttering:

Potensielle potensielle deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli identifisert av klinikere som yter omsorg til pasienter med GPA eller MPA (dvs. de lokale studieforskerne) når pasienter deltar på deres rutinemessige kliniske omsorgsbesøk (personlig eller telemedisin). De lokale studieutforskerne (dvs. klinikeren som yter omsorgen til pasienten) vil deretter beskrive studien til potensielle deltakere, og hvis de er interessert, vil de få det informerte samtykkeskjemaet til å lese (i papir- eller elektronisk format, i henhold til den potensielle deltakerens ønsker). Den potensielle deltakeren vil ha mulighet til å stille spørsmål til klinikeren/etterforskeren eller forskningskoordinatoren, som vil være personen som innhenter samtykke. Den potensielle deltakeren vil også ha muligheten til å lese samtykkeskjemaet på et senere tidspunkt, og vil få kontaktinformasjonen til studiekoordinatoren dersom han/hun ønsker å varsle etterforskeren og/eller koordinatoren om sin intensjon om å delta på en senere dato.

Informert samtykke Informert samtykke innhentes enten elektronisk (via den sikre REDCap-plattformen) eller ved bruk av samtykkeskjemaer på papir under vanlige omsorgsbesøk. Pasientenes medvirkning er helt frivillig. Potensielle deltakere vil gi informert samtykke til å delta i studien og kan avbryte deltakelsen når som helst.

Denne studien vil bli utført i samsvar med Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018), samt i samsvar med kravene angitt i gjeldende standard operasjonsprosedyrer til Research Institute of the McGill University Health Center Research Institute og McGill University Health Center Research Ethics Board. McGill University Health Center Research Ethics Board har gjennomgått denne studien og er ansvarlig for å overvåke den ved alle deltakende institusjoner i helse- og sosialtjenestenettverket i Québec. Hvert deltakende senter utenfor Réseau de la Santé et des Services Sociaux har godkjenning fra sitt lokale forskningsetiske styre.

Datainnsamling

Deltakerne vil bli fulgt i 24 måneder.

Følgende vil bli samlet inn ved påmelding/baseline:

• Alder, kjønn, rase/etnisitet, provins, utdanning, diagnose (GPA eller MPA), dato for diagnose, ANCA-status ved diagnose, antall tidligere tilbakefall
• Organpåvirkning ved siste tilbakefall eller ved diagnose
• Birmingham Vasculitis Activity Score (v3, BVAS) og Vasculitis Damage Index (VDI) på tidspunktet for RTX-behandling
• Tidligere RTX og cyklofosfamiddoser mottatt de siste 5 årene, datoer
• Type RTX-produkt mottatt
• Betaler (dvs. offentlig legemiddelplan eller privat forsikring eller deltaker ut av lommen, vurdert basert på kliniske registreringer av medikamentsøknader og -godkjenninger i diagrammet og/eller deltakerrapporten)
• Dato for siste RTX-påføring og dato for første infusjon
• Aktuelle terapier
• Glukokortikoider med gjeldende dose
• Andre immundempende midler
• Pneumocystis/infeksjonsprofylakse
• Hvis du bytter fra RTX-opphavsmann til biosimilar (eller omvendt), årsak til bytte
• COVID-19-infeksjon og vaksinasjon med datoer hvis aktuelt

Påfølgende studievurderinger Datainnsamling/studiebesøk vil finne sted ved måned 3 (+/-1) (bare RTX-induksjonsmottakere), 6(+/-3), 12(+/-3) og 24(+/-6) , sammenfallende med vanlige kliniske behandlingsbesøk i praksis.

Ved disse besøkene vil følgende informasjon bli registrert, basert på leges kliniske vurderinger (deltakers historie, fysisk undersøkelse) og medisinske kartgjennomganger (utfallsdefinisjoner er beskrevet i Utfall):

• Intervall RTX-infusjoner: doser, datoer, RTX-produkt, betaler (basert på kliniske registreringer av legemiddelapplikasjoner og -godkjenninger og/eller deltakerrapport)
• Hvis RTX-infusjoner ble stoppet/forsinket, årsak og dato
• Aktuelle (pågående) terapier
• Gjeldende GC-dose
• Andre immundempende midler
• pneumocystis/infeksjonsprofylakse
• BVAS
• VDI
• Intervallsykdom får tilbakefall med dato
• Intervall alvorlige infeksjoner (SI) med dato
• Intervall alvorlige bivirkninger (SAE) med dato
• Symptomatisk sent innsettende nøytropeni med dato
• Symptomatisk hypogammaglobulinemi med dato
• Intervall COVID-19-infeksjon og vaksinasjon med datoer
• Dødsdato og dødsårsak hvis aktuelt

Data vil samles inn og legges inn i sikker elektronisk datafangst (REDCap) og/eller gjennom saksrapportskjemaer på papir (for sentre uten tilgang til REDCap), og deretter legges inn sentralt i REDCap-hoveddatabasen.

Siden denne studien vil bli utført under COVID-19-pandemien, vil virtuelle besøk i stedet for personlige besøk bli akseptert, da de representerer den hyppige vanlige omsorgen på tidspunktet for denne pandemien.

Rasjonell studiestørrelse:

Planlagt påmelding vil være 120 RTX biosimilar-brukere og 120 RTX-opphavsbrukere, enten prospektivt eller fra eksisterende registre med retrospektiv innsamling, i løpet av 18 måneder, på tvers av 8 forskjellige deltakende sentre. Denne studiestørrelsen ville gi 80 % kraft (ved et signifikansnivå på 0,05) for å vise en 2 ganger økning i prosentandelen med tilbakefall i den biosimilar gruppen, forutsatt at 15 % har et tilbakefall etter 24 måneder i opphavspersongruppen.

Betydning Det finnes foreløpig svært begrensede data om komparativ sikkerhet eller effektivitet av RTX-biosimilarer versus originalpreparatet ved ANCA-assosiert vaskulitt. Denne studien vil gi virkelige data om pasienter som mottar enten RTX-originator eller biosimilar for induksjon eller vedlikehold av GPA eller MPA for å tillate disse sammenligningene.

Finansiering Studien er finansiert av det kanadiske nettverket for avanserte tverrfaglige metoder for komparativ effektivitetsforskning (CAN-AIM). CAN-AIM har et mandat til å sammenligne sikkerhet og effektivitet av original- og biotilsvarende legemidler på tvers av sykdommer og disipliner. Studien er også finansiert av Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology cAre (CIORA), som til syvende og sist har som mål å forbedre omsorgen for kanadiere som er diagnostisert med en revmatisk sykdom.