Biosimilars van Rituximab bij ANCA-geassocieerde vasculitis in vergelijking met de Originator (BRAVO)

Achtergrond. Rituximab (RTX), een therapie die de B-cellen aantast, heeft een vergelijkbare werkzaamheid als cyclofosfamide voor het opwekken van remissie bij ernstige granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA) en een betere werkzaamheid dan azathioprine voor het in stand houden van remissie (1,2). RTX is nu een eerstelijnstherapie voor remissie-inductie en onderhoud van remissie bij ernstige GPA en MPA (3).

Biosimilar RTX-agentia zijn moleculen die qua structuur sterk lijken op de 'originator' RTX die aanvankelijk werd bestudeerd en goedgekeurd voor de behandeling van AAV. Bij patiënten met reumatoïde artritis hebben gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken een vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid aangetoond tussen originator- en RTX-biosimilars (4,5). Verlengingsstudies hebben aangetoond dat het overschakelen van originator naar biosimilar de ziekteactiviteit, immunogeniciteit of veiligheid niet verandert (6,7). Omgekeerd zijn gegevens over de uitkomsten van RTX-biosimilars in AAV beperkt. Een retrospectief onderzoek uit Korea omvatte 26 patiënten (~80% MPA) die Truxima (n=15) of Mabthera/Rituxan (n=11) kregen voor tweedelijnsinductie na falen of intolerantie voor cyclosfosfamide (CYC) (8). Er waren geen duidelijke afwijkingen in terugval, mortaliteit, nierziekte in het eindstadium of cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met andere onderzoeken met vergelijkbare populaties. Een tweede studie was een retrospectieve cohortstudie van 77 patiënten met GPA in India die RTX-biosimilars kregen die niet verkrijgbaar zijn in Canada (Reditux, Rituxipca, Mabtas) voor inductie, onderhoud of beide (9). De resultaten waren vergelijkbaar met die waargenomen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met het oorspronkelijke geneesmiddel.

Ondanks deze schaarse hoeveelheid gegevens, verplichten veel Canadese provinciale en particuliere financiers het gebruik van biosimilars (bijv. Truxima, Ruxience, Riximyo) voor inductie en onderhoud van GPA en MPA, in plaats van het oorspronkelijke geneesmiddel (Rituxan). Er is behoefte aan longitudinale prospectieve studies om de relatieve veiligheid en effectiviteit van RTX-biosimilars bij Canadese patiënten met GPA of MPA te bepalen.

De COVID-19-pandemie heeft geleid tot bezorgdheid bij patiënten en zorgverleners over de veiligheid van immunosuppressie met RTX. Cohortstudies van patiënten met reumatische aandoeningen hebben een verband gemeld tussen RTX en het risico op ernstige COVID-19 en overlijden door COVID-19 (10-12). Rituximab kan ook de immunogeniciteit, en dus de effectiviteit, van COVID-19-vaccinatie verminderen, zoals is waargenomen voor andere vaccins (13).

Doelstellingen. Het overkoepelende doel van deze studie is om de veiligheid en effectiviteit in de praktijk van originator en biosimilar RTX voor de behandeling van GPA/MPA te vergelijken.

Specifieke doelen:

Om te bepalen bij patiënten met GPA/MPA die biosimilar of originator RTX krijgen voor remissie-inductie en/of onderhoud:

1. Frequentie van klinische remissie na 6 en 24 maanden
2. Frequentie en tijd tot terugval en grote terugval na 6 en 24 maanden
3. Frequentie en tijd tot ernstige bijwerkingen (SAE's) na 6 en 24 maanden
4. Frequentie en tijd tot ernstige infectie (SI) na 6 en 24 maanden
5. Frequentie en tijd tot stopzetting van RTX vanwege bijwerkingen of terugval
6. Ziekteschade op 6 en 24 maanden
7. Wachttijd van RTX-aanvraag tot goedkeuring en eerste infusie
8. Frequentie van COVID-19-infecties en ziekenhuisopnames

Werving van deelnemers:

Potentiële potentiële deelnemers die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden geïdentificeerd door clinici die zorg verlenen aan patiënten met GPA of MPA (d.w.z. de lokale onderzoeksonderzoekers) wanneer patiënten hun routinematige klinische zorgbezoeken bijwonen (persoonlijk of telegeneeskunde). De lokale onderzoeksonderzoekers (d.w.z. de clinicus die zorg verleent aan de patiënt) zullen vervolgens het onderzoek beschrijven aan potentiële deelnemers, en indien geïnteresseerd, zullen ze het formulier voor geïnformeerde toestemming krijgen om te lezen (op papier of elektronisch formaat, afhankelijk van de wensen van de potentiële deelnemer). De potentiële deelnemer krijgt de gelegenheid om vragen te stellen aan de clinicus/onderzoeker of onderzoekscoördinator, die de persoon is die toestemming verkrijgt. De potentiële deelnemer krijgt ook de mogelijkheid om het toestemmingsformulier op een later tijdstip te lezen en krijgt de contactgegevens van de studiecoördinator als hij/zij de onderzoeker en/of coördinator op de hoogte wil stellen van zijn/haar intentie om deel te nemen aan een latere datum.

Geïnformeerde toestemming Geïnformeerde toestemming wordt elektronisch verkregen (via het beveiligde REDCap-platform) of via papieren toestemmingsformulieren tijdens gebruikelijke zorgbezoeken. De deelname van patiënten is geheel vrijwillig. Potentiële deelnemers zullen geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek en kunnen hun deelname op elk moment stopzetten.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018), evenals met inachtneming van de vereisten die zijn uiteengezet in de toepasselijke standaardwerkwijzen van het Research Institute of the McGill University Health Center Research Institute en van de McGill University Health Center Research Ethics Board. De Research Ethics Board van het McGill University Health Center heeft deze studie beoordeeld en is verantwoordelijk voor de monitoring ervan bij alle deelnemende instellingen in het gezondheids- en sociale dienstennetwerk in Québec. Elk deelnemend centrum buiten het Réseau de la Santé et des Services Sociaux heeft goedkeuring van hun lokale Research Ethics Board.

Gegevensverzameling

De deelnemers worden gedurende 24 maanden gevolgd.

Bij inschrijving/baseline wordt het volgende verzameld:

• Leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, provincie, opleiding, diagnose (GPA of MPA), datum diagnose, ANCA-status bij diagnose, aantal eerdere recidieven
• Orgaanbetrokkenheid bij laatste terugval of bij diagnose
• Birmingham Vasculitis Activity Score (v3, BVAS) en Vasculitis Damage Index (VDI) op het moment van RTX-behandeling
• Eerdere doses RTX en cyclofosfamide die in de afgelopen 5 jaar zijn ontvangen, datums
• Type ontvangen RTX-product
• Betaler (d.w.z. medicijnplan van de overheid of particuliere verzekering of deelnemer uit eigen zak, beoordeeld op basis van klinische dossiers van medicijnaanvragen en goedkeuringen in de grafiek en/of deelnemersrapport)
• Datum van de meest recente RTX-toepassing en datum van eerste infusie
• Huidige therapieën
• Glucocorticoïden met de huidige dosis
• Andere immunosuppressiva
• Pneumocystis/infectieprofylaxe
• Als u overstapt van RTX-originator naar biosimilar (of vice versa), reden voor overstap
• COVID-19 infectie en vaccinatie met data indien van toepassing

Daaropvolgende onderzoeksbeoordelingen Gegevensverzameling/studiebezoeken vinden plaats op maand 3 (+/-1) (alleen ontvangers van RTX-inductie), 6 (+/-3), 12 (+/-3) en 24 (+/-6) , samenvallend met de gebruikelijke klinische zorgbezoeken.

Bij deze bezoeken wordt de volgende informatie vastgelegd, op basis van klinische beoordelingen door artsen (geschiedenis van deelnemer, lichamelijk onderzoek) en beoordelingen van medische dossiers (definities van resultaten worden beschreven in Resultaten):

• Interval RTX-infusies: doses, datums, RTX-product, betaler (gebaseerd op klinische dossiers van geneesmiddelaanvragen en goedkeuringen en/of deelnemersrapport)
• Als RTX-infusies zijn gestopt/vertraagd, reden en datum
• Huidige (lopende) therapieën
• Huidige GC-dosis
• Andere immunosuppressiva
• pneumocystis/infectieprofylaxe
• BVAS
• VDI
• Intervalziekte valt terug met de datum
• Interval ernstige infecties (SI's) met datum
• Interval Serious Adverse Events (SAE's) met datum
• Symptomatische late aanvang van neutropenie met datum
• Symptomatische hypogammaglobulinemie met datum
• Interval COVID-19 infectie en vaccinatie met data
• Datum van overlijden en eventuele doodsoorzaak

Gegevens worden verzameld en ingevoerd in beveiligde elektronische gegevensverzameling (REDCap) en/of via papieren Case Report Forms (voor centra zonder toegang tot REDCap), en vervolgens centraal ingevoerd in de REDCap-database van het hoofdonderzoek.

Aangezien dit onderzoek zal worden uitgevoerd tijdens de COVID-19-pandemie, worden virtuele bezoeken in plaats van persoonlijke bezoeken geaccepteerd, aangezien dit de frequente gebruikelijke zorg vertegenwoordigt ten tijde van deze pandemie.

Studiegrootte rationeel:

Geplande inschrijving is 120 RTX-biosimilar-gebruikers en 120 RTX-originator-gebruikers, prospectief of uit bestaande registers met retrospectieve verzameling, in de loop van 18 maanden, in 8 verschillende deelnemende centra. Deze studieomvang zou 80% power opleveren (bij een significantieniveau van 0,05) om een ​​2-voudige toename van het percentage met recidieven in de biosimilar-groep aan te tonen, ervan uitgaande dat 15% een recidief heeft na 24 maanden in de originator-groep.

Betekenis Er zijn momenteel zeer beperkte gegevens over de relatieve veiligheid of effectiviteit van RTX-biosimilars versus het oorspronkelijke geneesmiddel bij ANCA-geassocieerde vasculitis. Deze studie zal real-world gegevens opleveren over patiënten die RTX-originator of biosimilar krijgen voor inductie of onderhoud van GPA of MPA om deze vergelijkingen mogelijk te maken.

Financiering De studie wordt gefinancierd door het Canadese netwerk voor geavanceerde interdisciplinaire methoden voor vergelijkend effectiviteitsonderzoek (CAN-AIM). CAN-AIM heeft een mandaat om de veiligheid en effectiviteit van originator- en biosimilar-geneesmiddelen tussen ziekten en disciplines te vergelijken. De studie wordt ook gefinancierd door het Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology cAre (CIORA), dat uiteindelijk tot doel heeft de zorg voor Canadezen met een reumatische aandoening te verbeteren.