Biosimilars af Rituximab i ANCA-associeret vaskulitis sammenlignet med ophavsmanden (BRAVO)

Baggrund. Rituximab (RTX), en B-celledepleterende terapi, har sammenlignelig effekt med cyclophosphamid til induktion af remission ved svær granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA) og overlegen effekt til azathioprin til opretholdelse af remission (1,2). RTX er nu en førstelinjebehandling til remissionsinduktion og vedligeholdelse af remission ved svær GPA og MPA (3).

Biosimilære RTX-midler er molekyler, der i høj grad ligner strukturen til 'originator'-RTX, der oprindeligt blev undersøgt og godkendt til behandling af AAV. Blandt patienter med reumatoid arthritis har randomiserede kontrollerede forsøg vist sammenlignelig effekt og sikkerhed mellem originale og RTX biosimilarer (4,5). Udvidelsesstudier viste, at skift fra original til biosimilær ikke ændrer sygdomsaktivitet, immunogenicitet eller sikkerhed (6,7). Omvendt er data om resultaterne af RTX biosimilars i AAV begrænsede. Et retrospektivt studie fra Korea inkluderede 26 patienter (~80 % MPA), som fik enten Truxima (n=15) eller Mabthera/Rituxan (n=11) til andenlinjeinduktion efter svigt eller intolerance over for cyclosphosphamid (CYC) (8). Der var ingen åbenlyse afvigelser i tilbagefald, dødelighed, nyresygdom i slutstadiet eller kardiovaskulære resultater sammenlignet med andre undersøgelser med lignende populationer. Et andet studie var et retrospektivt kohortestudie af 77 patienter med GPA i Indien, som modtog RTX biosimilarer, der ikke var tilgængelige i Canada (Reditux, Rituxipca, Mabtas) til induktion, vedligeholdelse eller begge dele (9). Resultaterne var sammenlignelige med dem, der blev observeret i randomiserede kontrollerede forsøg med originallægemidlet.

På trods af denne knappe mængde data kræver mange canadiske provinsielle og private finansiører brugen af ​​biosimilære midler (f. Truxima, Ruxience, Riximyo) til induktion og vedligeholdelse af GPA og MPA i stedet for originallægemidlet (Rituxan). Der er behov for longitudinelle prospektive undersøgelser for at bestemme komparativ sikkerhed og effektivitet af RTX biosimilære midler hos canadiske patienter med GPA eller MPA.

COVID-19-pandemien har givet anledning til bekymring hos patienter og udbydere om sikkerheden ved immunsuppression med RTX. Kohorteundersøgelser af patienter med reumatisk sygdom har rapporteret en sammenhæng mellem RTX og risikoen for svær COVID-19 og død fra COVID-19 (10-12). Rituximab kan også reducere immunogeniciteten og dermed effektiviteten af ​​COVID-19-vaccination, som det er observeret for andre vacciner (13).

Mål. Det overordnede formål med denne undersøgelse er at sammenligne sikkerheden og effektiviteten i den virkelige verden af ​​original- og biosimilær RTX til behandling af GPA/MPA.

Specifikke mål:

For at bestemme, hos patienter med GPA/MPA, der modtager biosimilar eller original RTX til remissionsinduktion og/eller vedligeholdelse:

1. Hyppighed af klinisk remission ved 6 og 24 måneder
2. Hyppighed og tid til tilbagefald og større tilbagefald ved 6 og 24 måneder
3. Hyppighed og tid til alvorlige bivirkninger (SAE'er) ved 6 og 24 måneder
4. Hyppighed og tid til alvorlig infektion (SI) ved 6 og 24 måneder
5. Hyppighed og tid til seponering af RTX på grund af bivirkninger eller tilbagefald
6. Sygdomsskade ved 6 og 24 måneder
7. Ventetid fra RTX ansøgning til godkendelse og første infusion
8. Hyppighed af COVID-19-infektioner og hospitalsindlæggelser

Rekruttering af deltagere:

Potentielle potentielle deltagere, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive identificeret af klinikere, der yder pleje til patienter med GPA eller MPA (dvs. de lokale undersøgelsesforskere), når patienter deltager i deres rutinemæssige kliniske plejebesøg (personligt eller telemedicin). De lokale undersøgelsesforskere (dvs. klinikeren, der yder patienten pleje) vil derefter beskrive undersøgelsen til potentielle deltagere, og hvis de er interesserede, vil de få den informerede samtykkeformular til læsning (i papir- eller elektronisk format efter den potentielle deltagers ønsker). Den potentielle deltager vil have mulighed for at stille spørgsmål til klinikeren/investigatoren eller forskningskoordinatoren, som vil være den person, der indhenter samtykke. Den potentielle deltager vil også have mulighed for at læse samtykkeformularen på et senere tidspunkt og vil få udleveret kontaktoplysningerne på undersøgelseskoordinatoren, hvis han/hun ønsker at underrette investigator og/eller koordinator om hans/hendes hensigt om at deltage kl. en senere dato.

Informeret samtykke Informeret samtykke indhentes enten elektronisk (via den sikre REDCap-platform) eller ved hjælp af samtykkeformularer på papir under sædvanlige plejebesøg. Patienternes deltagelse er helt frivillig. Potentielle deltagere vil give informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen og kan til enhver tid afbryde deres deltagelse.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018), såvel som i forhold til kravene fastsat i de gældende standarddriftsprocedurer fra Research Institute of the McGill University Health Center Research Institute og McGill University Health Center Research Ethics Board. McGill University Health Center Research Ethics Board har gennemgået denne undersøgelse og er ansvarlig for at overvåge den på alle deltagende institutioner i sundheds- og socialnetværket i Québec. Hvert deltagende center uden for Réseau de la Santé et des Services Sociaux har godkendelse fra deres lokale forskningsetiske råd.

Dataindsamling

Deltagerne vil blive fulgt i 24 måneder.

Følgende vil blive indsamlet ved tilmelding/baseline:

• Alder, køn, race/etnicitet, provins, uddannelse, diagnose (GPA eller MPA), dato for diagnosen, ANCA-status ved diagnose, antal tidligere tilbagefald
• Organpåvirkning ved sidste tilbagefald eller ved diagnose
• Birmingham Vasculitis Activity Score (v3, BVAS) og Vasculitis Damage Index (VDI) på tidspunktet for RTX-behandling
• Tidligere RTX og cyclophosphamid doser modtaget inden for de sidste 5 år, datoer
• Type RTX-produkt modtaget
• Betaler (dvs. en offentlig lægemiddelplan eller privat forsikring eller deltager ud af lommen, vurderet ud fra kliniske registreringer af lægemiddelansøgninger og -godkendelser placeret i diagrammet og/eller deltagerrapporten)
• Dato for seneste RTX-applikation og dato for første infusion
• Nuværende terapier
• Glukokortikoider med aktuel dosis
• Andre immunsuppressiva
• Pneumocystis/infektionsprofylakse
• Hvis du skifter fra RTX-originator til biosimilar (eller omvendt), grund til skift
• COVID-19 infektion og vaccination med datoer, hvis relevant

Efterfølgende undersøgelsesvurderinger Dataindsamling/studiebesøg vil finde sted efter måned 3 (+/-1) (kun RTX-induktionsmodtagere), 6(+/-3), 12(+/-3) og 24(+/-6) , der falder sammen med sædvanlige kliniske plejebesøg i praksis.

Ved disse besøg vil følgende oplysninger blive registreret baseret på lægens kliniske vurderinger (deltagerhistorie, fysisk undersøgelse) og medicinske diagramgennemgange (resultatdefinitioner er beskrevet i resultater):

• Interval RTX-infusioner: doser, datoer, RTX-produkt, betaler (baseret på kliniske optegnelser over lægemiddelansøgninger og -godkendelser og/eller deltagerrapport)
• Hvis RTX-infusioner blev stoppet/forsinket, årsag og dato
• Nuværende (igangværende) terapier
• Aktuel GC dosis
• Andre immunsuppressiva
• pneumocystis/infektionsprofylakse
• BVAS
• VDI
• Intervalsygdom tilbagefalder med dato
• Interval alvorlige infektioner (SI'er) med dato
• Interval alvorlige bivirkninger (SAE) med dato
• Symptomatisk sen indsættende neutropeni med dato
• Symptomatisk hypogammaglobulinæmi med dato
• Interval COVID-19 infektion og vaccination med datoer
• Dødsdato og dødsårsag, hvis relevant

Data vil blive indsamlet og indtastet i sikker elektronisk datafangst (REDCap) og/eller gennem papirformularer til sagsrapporter (for centre uden adgang til REDCap), og efterfølgende indtastet centralt i hovedundersøgelsens REDCap-database.

Da denne undersøgelse vil blive udført under COVID-19-pandemien, vil virtuelle besøg i stedet for personlige besøg blive accepteret, da de repræsenterer den hyppige sædvanlige pleje på tidspunktet for denne pandemi.

Rationel undersøgelsesstørrelse:

Planlagt tilmelding vil være 120 RTX biosimilar-brugere og 120 RTX-initiatorbrugere, enten prospektivt eller fra eksisterende registre med retrospektiv indsamling, i løbet af 18 måneder, på tværs af 8 forskellige deltagende centre. Denne undersøgelsesstørrelse ville give 80 % kraft (ved et signifikansniveau på 0,05) til at vise en 2-fold stigning i procentdelen med tilbagefald i den biosimilære gruppe, forudsat at 15 % har et tilbagefald efter 24 måneder i originalgruppen.

Betydning Der findes på nuværende tidspunkt meget begrænsede data om sammenlignende sikkerhed eller effektivitet af RTX-biosimilarer i forhold til originallægemidlet ved ANCA-associeret vaskulitis. Denne undersøgelse vil give virkelige data om patienter, der modtager enten RTX-originator eller biosimilar til induktion eller vedligeholdelse af GPA eller MPA for at tillade disse sammenligninger.

Finansiering Undersøgelsen er finansieret af det canadiske netværk for avancerede tværfaglige metoder til komparativ effektivitetsforskning (CAN-AIM). CAN-AIM har mandat til at sammenligne sikkerhed og effektivitet af original- og biosimilære lægemidler på tværs af sygdomme og discipliner. Undersøgelsen er også finansieret af Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology cAre (CIORA), som i sidste ende har til formål at forbedre behandlingen af ​​canadiere diagnosticeret med en gigtsygdom.