Leki biopodobne rytuksymabu w zapaleniu naczyń związanym z ANCA w porównaniu z lekiem oryginalnym (BRAVO)

Tło. Rytuksymab (RTX), terapia zubożająca komórki B, ma porównywalną skuteczność do cyklofosfamidu w indukcji remisji w ciężkiej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowym zapaleniu naczyń (MPA) oraz lepszą skuteczność niż azatiopryna w utrzymaniu remisji (1,2). RTX jest obecnie lekiem pierwszego rzutu w indukcji i utrzymaniu remisji w ciężkich GPA i MPA (3).

Biopodobne środki RTX to cząsteczki, które są bardzo podobne pod względem struktury do „oryginalnego” RTX, który był początkowo badany i zatwierdzony do leczenia AAV. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów randomizowane kontrolowane badania wykazały porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między lekiem oryginalnym a lekiem biopodobnym RTX (4,5). Badania rozszerzone wykazały, że przejście z leku oryginalnego na lek biopodobny nie zmienia aktywności choroby, immunogenności ani bezpieczeństwa (6,7). I odwrotnie, dane dotyczące wyników stosowania leków biopodobnych RTX w AAV są ograniczone. Retrospektywne badanie przeprowadzone w Korei obejmowało 26 pacjentów (~80% MPA), którzy otrzymywali Truxima (n=15) lub Mabthera/Rituxan (n=11) w ramach drugiego rzutu indukcji po niepowodzeniu lub nietolerancji cyklosfosfamidu (CYC) (8). Nie było oczywistych odchyleń w nawrocie, śmiertelności, schyłkowej niewydolności nerek lub wynikach sercowo-naczyniowych w porównaniu z innymi badaniami z podobnymi populacjami. Drugie badanie było retrospektywnym badaniem kohortowym 77 pacjentów z GPA w Indiach, którzy otrzymywali leki biopodobne RTX niedostępne w Kanadzie (Reditux, Rituxipca, Mabtas) w celu wprowadzenia, leczenia podtrzymującego lub obu (9). Wyniki były porównywalne z obserwowanymi w randomizowanych kontrolowanych badaniach leku oryginalnego.

Pomimo tej niewielkiej ilości danych, wielu kanadyjskich sponsorów z prowincji i prywatnych nakazuje stosowanie środków biopodobnych (np. Truxima, Ruxience, Riximyo) do indukcji i podtrzymania GPA i MPA, zamiast leku oryginalnego (Rituxan). Istnieje potrzeba długoterminowych badań prospektywnych w celu określenia porównawczego bezpieczeństwa i skuteczności leków biopodobnych RTX u kanadyjskich pacjentów z GPA lub MPA.

Pandemia COVID-19 wzbudziła obawy pacjentów i świadczeniodawców co do bezpieczeństwa immunosupresji za pomocą RTX. Badania kohortowe pacjentów z chorobą reumatyczną wykazały związek między RTX a ryzykiem ciężkiego COVID-19 i śmierci z powodu COVID-19 (10-12). Rytuksymab może również zmniejszać immunogenność, a tym samym skuteczność szczepionki przeciwko COVID-19, co zaobserwowano w przypadku innych szczepionek (13).

Cele. Nadrzędnym celem tego badania jest porównanie rzeczywistego bezpieczeństwa i skuteczności leku oryginalnego i biopodobnego RTX w leczeniu GPA/MPA.

Konkretne cele:

Aby określić u pacjentów z GPA/MPA otrzymujących lek biopodobny lub oryginalny RTX w celu wywołania i/lub podtrzymania remisji:

1. Częstość remisji klinicznej po 6 i 24 miesiącach
2. Częstotliwość i czas do nawrotu i poważnego nawrotu po 6 i 24 miesiącach
3. Częstotliwość i czas do wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) po 6 i 24 miesiącach
4. Częstotliwość i czas do poważnej infekcji (SI) po 6 i 24 miesiącach
5. Częstotliwość i czas do odstawienia RTX z powodu zdarzeń niepożądanych lub nawrotu
6. Uszkodzenia spowodowane chorobą w wieku 6 i 24 miesięcy
7. Czas oczekiwania od aplikacji RTX do zatwierdzenia i pierwszej infuzji
8. Częstość zakażeń i hospitalizacji COVID-19

Rekrutacja uczestników:

Potencjalni potencjalni uczestnicy spełniający kryteria włączenia zostaną zidentyfikowani przez klinicystów zapewniających opiekę pacjentom z GPA lub MPA (tj. lokalnych badaczy), gdy pacjenci będą uczestniczyć w rutynowych wizytach opieki klinicznej (osobiście lub telemedycznie). Lokalni badacze badania (tj. klinicysta opiekujący się pacjentem) opisują następnie badanie potencjalnym uczestnikom, a jeśli są zainteresowani, otrzymają formularz świadomej zgody do przeczytania (w formie papierowej lub elektronicznej, zgodnie z życzeniem potencjalnego uczestnika). Potencjalny uczestnik będzie miał możliwość zadawania pytań klinicyście/badaczowi lub koordynatorowi badań, który będzie osobą uzyskującą zgodę. Potencjalny uczestnik będzie miał również możliwość przeczytania formularza zgody w późniejszym terminie i otrzyma dane kontaktowe koordynatora badania, gdyby chciał powiadomić badacza i/lub koordynatora o swoim zamiarze udziału w późniejsza data.

Świadoma zgoda Świadoma zgoda zostanie uzyskana drogą elektroniczną (za pośrednictwem bezpiecznej platformy REDCap) lub za pomocą papierowych formularzy zgody podczas zwykłych wizyt lekarskich. Udział pacjentów jest całkowicie dobrowolny. Potencjalni uczestnicy wyrażą świadomą zgodę na udział w badaniu i będą mogli w dowolnym momencie przerwać swój udział.

Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją polityczną Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018), a także z poszanowaniem wymagań określonych w obowiązujących standardowych procedurach operacyjnych Instytutu Badawczego McGill University Health Center Research Institute i Rady ds. Etyki Badań Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill. Rada ds. Etyki Badań Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill dokonała przeglądu tego badania i jest odpowiedzialna za jego monitorowanie we wszystkich uczestniczących instytucjach w sieci usług zdrowotnych i społecznych w Quebecu. Każdy ośrodek uczestniczący poza Réseau de la Santé et des Services Sociaux posiada zgodę lokalnej Rady ds. Etyki Badań.

Gromadzenie danych

Uczestnicy będą obserwowani przez 24 miesiące.

Następujące dane zostaną zebrane podczas rejestracji/w punkcie wyjściowym:

• Wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne, prowincja, wykształcenie, rozpoznanie (GPA lub MPA), data rozpoznania, status ANCA w chwili rozpoznania, liczba wcześniejszych nawrotów
• Zajęcie narządów podczas ostatniego nawrotu lub diagnozy
• Birmingham Vasculitis Activity Score (v3, BVAS) i Vasculitis Damage Index (VDI) w czasie leczenia RTX
• Wcześniejsze dawki RTX i cyklofosfamidu otrzymane w ciągu ostatnich 5 lat, daty
• Rodzaj otrzymanego produktu RTX
• Płatnik (tj. rządowy plan lekowy lub prywatne ubezpieczenie lub uczestnik z własnej kieszeni, oceniany na podstawie dokumentacji klinicznej wniosków o leki i zatwierdzeń znajdujących się w tabeli i/lub raporcie uczestnika)
• Data ostatniego zastosowania RTX i data pierwszego wlewu
• Aktualne terapie
• Glikokortykosteroidy z aktualną dawką
• Inne leki immunosupresyjne
• Profilaktyka Pneumocystis/infekcji
• W przypadku zmiany leku oryginalnego RTX na lek biopodobny (lub odwrotnie), powód zmiany
• Zakażenie COVID-19 i szczepienie z datami, jeśli dotyczy

Kolejne oceny badania Zbieranie danych/wizyty studyjne będą miały miejsce w miesiącu 3 (+/-1) (tylko biorcy indukcji RTX), 6(+/-3), 12(+/-3) i 24(+/-6) , zbiegające się ze zwykłymi wizytami w ramach opieki klinicznej.

Podczas tych wizyt rejestrowane będą następujące informacje, oparte na ocenie klinicznej przeprowadzonej przez lekarza (wywiad uczestnika, badanie przedmiotowe) oraz przeglądach kart medycznych (definicje wyników opisano w części Wyniki):

• Infuzje interwałowe RTX: dawki, terminy, produkt RTX, płatnik (na podstawie dokumentacji klinicznej wniosków i zatwierdzeń leków i/lub raportu uczestnika)
• Jeśli infuzje RTX zostały zatrzymane/opóźnione, powód i data
• Obecne (trwające) terapie
• Aktualna dawka GC
• Inne leki immunosupresyjne
• profilaktyka pneumocystozy/infekcji
• BVAS
• VDI
• Nawroty choroby interwałowej z datą
• Interwał poważnych infekcji (SI) z datą
• Interwały poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) z datą
• Objawowa późna neutropenia z datą
• Objawowa hipogammaglobulinemia z datą
• Interwał zakażenia COVID-19 i szczepienia z datami
• Data śmierci i przyczyna śmierci, jeśli dotyczy

Dane będą gromadzone i wprowadzane do bezpiecznego elektronicznego zbierania danych (REDCap) i/lub za pomocą papierowych formularzy opisu przypadku (w przypadku ośrodków bez dostępu do REDCap), a następnie wprowadzane centralnie do głównej bazy danych badania REDCap.

Ponieważ badanie to zostanie przeprowadzone podczas pandemii COVID-19, akceptowane będą wizyty wirtualne zamiast wizyt osobistych, ponieważ stanowią one częstą zwykłą opiekę w czasie tej pandemii.

Racjonalna wielkość badania:

Planowana rekrutacja obejmie 120 użytkowników leków biopodobnych RTX i 120 użytkowników leków oryginalnych RTX, prospektywnie lub z istniejących rejestrów z gromadzeniem retrospektywnym, w ciągu 18 miesięcy, w 8 różnych ośrodkach uczestniczących. Ta wielkość badania zapewniłaby 80% mocy (na poziomie istotności 0,05) do wykazania 2-krotnego wzrostu odsetka nawrotów w grupie leków biopodobnych, przy założeniu, że u 15% nawrót choroby nastąpi po 24 miesiącach w grupie leków oryginalnych.

Znaczenie Obecnie istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące porównawczego bezpieczeństwa lub skuteczności leków biopodobnych RTX w porównaniu z lekiem oryginalnym w zapaleniu naczyń związanym z ANCA. Badanie to dostarczy rzeczywistych danych na temat pacjentów otrzymujących oryginalny RTX lub lek biopodobny w celu wprowadzenia lub podtrzymania GPA lub MPA, aby umożliwić te porównania.

Finansowanie Badanie jest finansowane przez Kanadyjską Sieć Zaawansowanych Metod Interdyscyplinarnych do porównawczych badań efektywności (CAN-AIM). Zadaniem CAN-AIM jest porównywanie bezpieczeństwa i skuteczności leków oryginalnych i biopodobnych w różnych chorobach i dyscyplinach. Badanie jest również finansowane przez Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology cAre (CIORA), której ostatecznym celem jest poprawa opieki nad Kanadyjczykami, u których zdiagnozowano chorobę reumatyczną.