Biosimilars rituximabu u vaskulitidy spojené s ANCA ve srovnání s původcem (BRAVO)

Pozadí. Rituximab (RTX), terapie deplecí B-buněk, má srovnatelnou účinnost s cyklofosfamidem pro navození remise u těžké granulomatózy s polyangiitidou (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA) a lepší účinnost než azathioprin pro udržení remise (1,2). RTX je nyní terapií první volby pro navození a udržení remise u těžkých GPA a MPA (3).

Biosimilární činidla RTX jsou molekuly, které jsou svou strukturou velmi podobné „původnímu“ RTX, který byl původně studován a schválen pro léčbu AAV. U pacientů s revmatoidní artritidou prokázaly randomizované kontrolované studie srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi originálním a biosimilars RTX [4,5]. Rozšířené studie zjistily, že přechod z původního na biosimilární nemění aktivitu onemocnění, imunogenicitu ani bezpečnost (6,7). Naopak údaje o výsledcích biosimilars RTX u AAV jsou omezené. Retrospektivní studie z Koreje zahrnovala 26 pacientů (~80 % MPA), kteří dostávali buď přípravek Truxima (n=15) nebo Mabthera/Rituxan (n=11) pro indukci druhé linie po selhání nebo nesnášenlivosti cyklosfosfamidu (CYC) [8]. Ve srovnání s jinými studiemi s podobnými populacemi nebyly žádné zjevné odchylky v relapsu, mortalitě, konečném stádiu onemocnění ledvin nebo kardiovaskulárních výsledcích. Druhá studie byla retrospektivní kohortová studie 77 pacientů s GPA v Indii, kteří dostávali RTX biosimilars nedostupná v Kanadě (Reditux, Rituxipca, Mabtas) pro indukci, udržovací léčbu nebo obojí (9). Výsledky byly srovnatelné s výsledky pozorovanými v randomizovaných kontrolovaných studiích originálního léku.

Navzdory tomuto omezenému množství dat mnoho kanadských provinčních a soukromých poskytovatelů finančních prostředků nařizuje použití biologicky podobných látek (např. Truxima, Ruxience, Riximyo) pro indukci a udržení GPA a MPA místo původního léčiva (Rituxan). Existuje potřeba longitudinálních prospektivních studií ke stanovení komparativní bezpečnosti a účinnosti RTX biosimilárních látek u kanadských pacientů s GPA nebo MPA.

Pandemie COVID-19 vyvolala u pacientů a poskytovatelů obavy ohledně bezpečnosti imunosuprese pomocí RTX. Skupinové studie pacientů s revmatickým onemocněním uvádějí souvislost mezi RTX a rizikem závažného COVID-19 a úmrtím na COVID-19 (10-12). Rituximab může také snížit imunogenicitu, a tím i účinnost očkování proti COVID-19, jak bylo pozorováno u jiných vakcín (13).

Cíle. Hlavním cílem této studie je porovnat skutečnou bezpečnost a účinnost originálního a biosimilárního RTX pro léčbu GPA/MPA.

Konkrétní cíle:

Ke stanovení u pacientů s GPA/MPA, kteří dostávají biosimilární nebo originální RTX pro navození a/nebo udržení remise:

1. Frekvence klinické remise po 6 a 24 měsících
2. Frekvence a doba do relapsu a velkého relapsu po 6 a 24 měsících
3. Frekvence a doba do výskytu závažných nežádoucích příhod (SAE) po 6 a 24 měsících
4. Frekvence a doba do závažné infekce (SI) v 6 a 24 měsících
5. Frekvence a doba do vysazení RTX v důsledku nežádoucích účinků nebo relapsu
6. Poškození nemocí v 6 a 24 měsících
7. Čekací doba od aplikace RTX po schválení a první infuzi
8. Četnost infekcí COVID-19 a hospitalizací

Nábor účastníků:

Potenciální potenciální účastníci splňující kritéria pro zařazení budou identifikováni klinickými lékaři poskytujícími péči pacientům s GPA nebo MPA (tj. místní vyšetřovatelé studie), když pacienti navštěvují jejich rutinní návštěvy klinické péče (osobní nebo telemedicína). Místní vyšetřovatelé studie (tj. klinik poskytující pacientovi péči) poté popíší studii potenciálním účastníkům, a pokud budou mít zájem, dostanou k přečtení formulář informovaného souhlasu (v papírové nebo elektronické podobě, podle přání potenciálního účastníka). Potenciální účastník bude mít možnost klást jakékoli otázky lékaři/zkoušejícímu nebo koordinátorovi výzkumu, který bude osobou získávající souhlas. Potenciální účastník bude mít také možnost přečíst si formulář souhlasu později a dostane kontaktní údaje koordinátora studie, pokud by chtěl zkoušejícímu a/nebo koordinátorovi oznámit svůj záměr zúčastnit se pozdější datum.

Informovaný souhlas Informovaný souhlas bude získán buď elektronicky (prostřednictvím zabezpečené platformy REDCap) nebo pomocí papírových formulářů souhlasu při běžných návštěvách péče. Účast pacientů je zcela dobrovolná. Potenciální účastníci poskytnou informovaný souhlas s účastí ve studii a mohou svou účast kdykoli ukončit.

Tato studie bude provedena v souladu s prohlášením o zásadách Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2018), jakož i s ohledem na požadavky stanovené v platných standardních operačních postupech Výzkumného ústavu McGill University Health Center Research Institute a McGill University Health Center Research Ethics Board. Etická rada výzkumného centra McGill University Health Center tuto studii přezkoumala a zodpovídá za její sledování ve všech zúčastněných institucích sítě zdravotnických a sociálních služeb v Québecu. Každé zúčastněné centrum mimo Réseau de la Santé et des Services Sociaux má souhlas místní rady pro etiku výzkumu.

Sběr dat

Účastníci budou sledováni po dobu 24 měsíců.

Při registraci/základním plánu budou shromážděny následující položky:

• Věk, pohlaví, rasa/etnická příslušnost, provincie, vzdělání, diagnóza (GPA nebo MPA), datum diagnózy, stav ANCA při diagnóze, počet předchozích relapsů
• Postižení orgánů při posledním relapsu nebo při diagnóze
• Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (v3, BVAS) a index poškození vaskulitidy (VDI) v době léčby RTX
• Předchozí dávky RTX a cyklofosfamidu obdržené v posledních 5 letech
• Typ obdrženého produktu RTX
• Plátce (tj. vládní lékový plán nebo soukromé pojištění nebo účastník z vlastní kapsy, hodnocený na základě klinických záznamů žádostí o léky a schválení uvedených v tabulce a/nebo zprávě účastníka)
• Datum poslední aplikace RTX a datum první infuze
• Současné terapie
• Glukokortikoidy s aktuální dávkou
• Další imunosupresiva
• Profylaxe pneumocystisy/infekce
• Pokud přecházíte z původního RTX na biosimilar (nebo naopak), důvod k přechodu
• Infekce COVID-19 a očkování s případnými daty

Následná hodnocení studie Sběr dat/studijní návštěvy proběhnou ve 3. měsících (+/-1) (pouze příjemci indukce RTX), 6 (+/-3), 12 (+/-3) a 24 (+/-6) , které se shodují s běžnými praktickými návštěvami klinické péče.

Při těchto návštěvách budou zaznamenány následující informace na základě klinického hodnocení lékaře (anamnéza účastníka, fyzikální vyšetření) a přehledů lékařských tabulek (definice výsledků jsou popsány v části Výsledky):

• Intervalové infuze RTX: dávky, data, produkt RTX, plátce (na základě klinických záznamů žádostí o léky a schválení a/nebo zprávy účastníka)
• Pokud byly infuze RTX zastaveny/zpožděny, důvod a datum
• Současné (probíhající) terapie
• Aktuální dávka GC
• Další imunosupresiva
• profylaxe pneumocystis/infekce
• BVAS
• VDI
• Interval recidivy onemocnění s datem
• Interval závažných infekcí (SI) s datem
• Interval závažných nežádoucích příhod (SAE) s datem
• Symptomatická neutropenie s pozdním nástupem s datem
• Symptomatická hypogamaglobulinémie s datem
• Intervalová infekce COVID-19 a očkování s daty
• Datum úmrtí a případná příčina smrti

Data budou shromažďována a vložena do zabezpečeného elektronického sběru dat (REDCap) a/nebo prostřednictvím papírových formulářů Case Report Forms (pro centra bez přístupu k REDCap) a následně centrálně vložena do databáze REDCap hlavní studie.

Vzhledem k tomu, že tato studie bude prováděna během pandemie COVID-19, budou přijímány virtuální návštěvy namísto osobních návštěv, protože představují častou obvyklou péči v době této pandemie.

Racionální velikost studie:

Plánovaný zápis bude 120 RTX biosimilar uživatelů a 120 RTX původních uživatelů, buď prospektivně, nebo ze stávajících registrů se zpětným sběrem, v průběhu 18 měsíců, v 8 různých zúčastněných centrech. Tato velikost studie by poskytla 80% sílu (na hladině významnosti 0,05), aby ukázala 2násobné zvýšení procenta s relapsy v biosimilární skupině, za předpokladu, že 15 % mělo relaps ve 24. měsíci ve skupině původce.

Význam V současné době existují velmi omezené údaje o srovnávací bezpečnosti nebo účinnosti biosimilars RTX oproti původnímu léčivu u vaskulitidy spojené s ANCA. Tato studie poskytne reálná data o pacientech užívajících buď RTX originální nebo biosimilární pro indukci nebo udržení GPA nebo MPA, aby bylo možné tato srovnání.

Financování Studie je financována Kanadskou sítí pro pokročilé mezioborové metody pro výzkum komparativní efektivity (CAN-AIM). CAN-AIM má mandát porovnávat bezpečnost a účinnost originálních a biosimilárních léků napříč nemocemi a obory. Studie je také financována Kanadskou iniciativou pro výsledky v revmatologické péči (CIORA), jejímž konečným cílem je zlepšit péči o Kanaďany s diagnózou revmatického onemocnění.