直接作用型抗ウイルス療法による進行性肝細胞癌および慢性 C 型肝炎ウイルス感染患者の免疫療法に対する反応の改善

包含基準:

この試験への参加資格を得るには、患者は以下を行う必要があります。

1. -試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる。
2. -インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳であること。
3. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
4. -病理学レポートに基づいて、組織学的または細胞学的にHCCの診断が確認されている（線維層板および混合肝細胞/胆管癌サブタイプは適格ではありません）。
5. -根治的な外科的および/または局所的治療を受けにくい疾患、または外科的および/または局所的治療後の進行性疾患
6. -HCCに対する以前の全身療法はありません。
7. -以前に局所療法（例：高周波アブレーション、経皮エタノールまたは酢酸注射、凍結アブレーション、高強度集束超音波、経動脈的化学塞栓術、経動脈塞栓術など）を受けた患者は、標的病変が以前に治療されていない場合に適格です。局所療法または局所療法の分野内の標的病変は、その後RECISTバージョン1.1に従って進行しました。
8. 0または1のECOGパフォーマンスステータス
9. スクリーニングの時点で、COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV テスト (バージョン 2.0、Roche Molecular Systems、Branchburg、NJ) に基づいて検出可能な HCV RNA 定量値を持っています。

10. 混合遺伝子型感染の証拠を含む慢性 HCV GT1 から GT6 を文書化している:

    1. -スクリーニングの少なくとも3か月前に、抗HCV抗体、HCV RNA、または上記のHCV GTのいずれかが陽性（HCV RNAおよびHCV GTは、検査結果のスクリーニングによって確認する必要があります）または
    2. -スクリーニング時に抗HCV抗体またはHCV RNAが陽性であり、慢性HCV感染と一致する肝生検（または登録前に行われた肝生検で、線維症の存在などの慢性HCV疾患の証拠がある）またはフィブロスキャンが行われた12.5 kPaを超える結果を伴う本研究の1日目の12か月またはスクリーニング中にFibroSure®（Fibrotest®）を実施し、スコアが0.75以上またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：血小板比指数（APRI）が2を超える。 APRI 式: AST ÷ AST の検査室正常上限値 (ULN) × 100 ÷ (APRI 計算は中央検査室によって提供されます。)
11. -スクリーニング時または治験薬の初回投与から14日以内にChild-Pugh A肝臓スコアを持っています。

12. 次のように肝疾患の病期分類を行います。

    肝硬変は、次のいずれかとして定義されます

    1. -肝硬変を示すこの研究の1日目の前に行われた肝生検（F4）
    2. -この研究の1日目から12暦月以内に実施されたFibroscanは、12.5 kPaを超える結果で肝硬変を示しています
    3. -スクリーニング中にFibroSure®（Fibrotest®）を実施し、スコアが0.75以上、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：血小板比指数（APRI）が2を超える。 APRI 式: AST ÷ AST の検査室正常上限値 (ULN) × 100 ÷ (APRI 計算は中央検査室によって提供されます。)

    肝硬変の欠如は、次のいずれかとして定義されます。

    1. -この研究の1日目から24か月以内に行われた肝生検は、肝硬変がないことを示しています
    2. -この研究の1日目から12か月以内に行われたFibroscanは、≤12.5 kPaの結果でした
    3. Fibrosure (Fibrotest) スコアが 0.27 以下、またはスクリーニング中の AST 対血小板比指数 (APRI) が 1 以下の場合、12.5 kPa の Fibroscan カットオフは、90% の陽性適中率と ≥F3 の感度 95% を有します。 四分位分布の箱ひげ図に基づくと、>12.5 kPa の場合、メタビル F3 線維症の被験者の大部分が除外されます。 上記の基準による肝硬変の有無の確定診断がない場合は、肝生検が必要です。 肝生検の結果は、Fibroscan、Fibrosure または Fibrotest によって得られた結果に取って代わります。
13. -3か月を超える予測平均余命があります。

14. -MDアンダーソン放射線学によって確認されたRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する標的病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能であると見なされます。

    注: 同じ画像取得および処理パラメーターは、特定の被験者の研究全体で使用する必要があります。

15. 過去または解決済みの B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染を有する患者は、HBsAg 検査が陰性であり、B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) 検査が陽性であり、スクリーニング時に HBV DNA 検査が陰性であると定義され、研究の対象となります。
16. 出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に、尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

17. 出産の可能性のある男性患者は、セクション 5.5.3 - 避妊に概説されている適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

    注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。

18. 治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で適切な避妊方法を喜んで使用する（出産の可能性のある男性および女性の被験者[セクション5.5.3]）。 避妊の許容される方法は次のとおりです。

    単一の方法 (次のいずれかが許容されます):

    1. 子宮内避妊器具 (IUD)
    2. 女性被験者の男性パートナーの精管切除

    3. 皮膚に埋め込まれた避妊具

       組み合わせ方法（以下の2つを使用する必要があります）：

    4. 殺精子剤を含む横隔膜 (子宮頸部キャップ/殺精子剤と併用することはできません)
    5. 殺精子剤入り子宮頸管キャップ (未経産の女性のみ)
    6. 避妊スポンジ（未経産婦のみ）
    7. 男性用コンドームまたは女性用コンドーム（併用不可）
    8. ホルモン避妊薬: 経口避妊ピル (エストロゲン/プロゲスチン ピルまたはプロゲスチンのみのピル)、避妊皮膚パッチ、膣避妊リング、または皮下避妊注射被験者の好みの通常のライフスタイルとして一貫して採用されており、現地の規制機関および治験審査委員会 (IRB)/倫理審査委員会 (ERC) によって受け入れられると見なされた場合。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法など）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

    上記の避妊方法が現地の規制/ガイドラインによって制限されている場合、この国/地域のサイトに参加している被験者にとって許容される避妊方法としての資格はありません。

19. RBVで治療された患者は、研究療法の最後の投与から1日目から6か月後まで、ダブルバリア避妊に同意する必要があります。そうしないと、この試験から除外されます。
20. 表1で定義されているように、適切な臓器機能を持っています. 試験治療開始前14日以内に検体を採取する必要があります。

表1：

適切な臓器機能 臨床検査システム 臨床検査値 血液学

• 絶対好中球数≧1500/μL
• 血小板≧100,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/La

腎臓

• クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます) ≤1.5 × ULN OR

  -クレアチニンレベルが1.5を超える被験者の場合、≥30 mL / min ×施設のULN 肝臓

• -総ビリルビンレベルが> 1.5×ULNの被験者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
• -AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝転移のある被験者の場合は≤5×ULN） 凝固
• -PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、INRまたはPT aPTT ≤1.5×ULN

略語: ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ。 aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間。 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 EPO = エリスロポエチン; GFR = 糸球体濾過率; INR = 国際正規化比率; PT = プロトロンビン時間; PTT = 部分トロンボプラスチン時間。 SGOT = 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ。 SGPT = 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ; ULN = 正常の上限。

除外基準:

1. -現在、治験薬の治験に参加している、または治験に参加したことがある、または治験治療の初回投与前4週間以内に治験デバイスを使用した。

   注：患者は、以前の治療によるすべてのAEからグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある被験者は対象となる可能性があります注：治験のフォローアップ段階に入っている被験者は、前の治験薬の最後の投与から4週間が経過している限り、参加できます。

   注：治験のフォローアップ段階に入った患者は、前の治験薬の最終投与から4週間経過していれば参加できます。

2. -過去6か月以内に食道または胃の静脈瘤出血がありました。 そのようなスクリーニングが治療の初回投与前の過去12か月間に行われていない限り、すべての被験者は食道静脈瘤についてスクリーニングされます。 静脈瘤が存在する場合は、試験治療を開始する前に施設の基準に従って治療する必要があります。
3. -1日目にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が5×ULNを超える被験者は、登録の資格がありません。
4. -1日目の総ビリルビン（Tbil）> 2.0 mg / dLの被験者は登録の資格がありません
5. -臨床的に明らかな腹水または脳症のある被験者、または未治療の静脈瘤は登録の対象外です。 Child-Pugh クラス B および C の肝疾患を有する被験者も不適格です。
6. 画像に基づく主な門脈枝 (Vp4)、下大静脈、または HCC の心臓病変での門脈浸潤。
7. 過去 6 か月以内に脳症を発症したことがある。 脳症を制御するためにリファキシミンまたはラクツロースを服用している被験者は許可されません。
8. 固形臓器または血液移植を受けました。
9. -ソラフェニブおよび/またはレゴラフェニブ以外のHCCに対する以前の全身療法、またはソラフェニブおよび/またはレゴラフェニブと治験薬との間の肝腫瘍への同時局所療法があった。
10. -未治療の活動性HBV（基準27の下の基準を参照）、臨床的に解決されていない薬物誘発性肝炎、および自己免疫性肝炎を含むがこれらに限定されない、HCVによって引き起こされない慢性活動性肝炎の病歴の証拠がある。
11. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
12. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
13. -肝臓への局所領域治療（TACE、TAE、放射線、放射線塞栓術、またはアブレーション）または肝臓への手術または他の部位への手術 治験薬の初回投与前の6週間以内。 -軽度の手術は、研究治療の最初の投与の少なくとも7日前に行われている必要があります（サイクル1、1日目）。 -被験者は、治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります（つまり、グレード1またはベースライン）。

14. -追加の悪性腫瘍の既知の病歴があります。ただし、参加者が治癒の可能性がある治療を受けており、その治療の開始から5年間、その疾患の再発の証拠がありません。

    を。注: 所要時間は、皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、子宮頸がんの上皮内がん、乳がんの上皮内がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した参加者には適用されません。

15. -X線撮影で検出可能な（無症候性および/または以前に治療された場合でも）中枢神経系（CNS）転移および/またはローカルサイトの調査員による評価による癌性髄膜炎。
16. -ステロイドによる治療を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺炎を患っています。
17. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
18. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、透析を含む治療研究者の意見。
19. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
20. -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を予定している 試験の予測期間内に、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで。
21. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤による以前の治療、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX-40、CD137 ）..
22. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
23. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。
24. 活動性結核 (TB; 結核菌) の既知の病歴があります。
25. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
26. 未治療の活動性 HBV を持っています。 注: HBV の抗ウイルス療法は、治験薬の初回投与前に少なくとも 3 か月間行う必要があり、治験薬の初回投与前に HBV ウイルス量が 100 IU/mL 未満である必要があります。 ウイルス量が 100 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている患者は、試験治療中ずっと同じ治療を続ける必要があります。 HBsAg、HBsAb、抗 HBe、抗 HBc、および HBV DNA は、ベースライン時および研究中に測定する必要があります。 抗HBc（+）でHBsAgおよびHBV DNAが陰性である被験者は、HBV予防を必要としませんが、HBsAg、HBsAb、抗HBe、抗HBc、およびHBV DNAによるモニタリングが必要です
27. -計画された研究開始から30日以内に生ワクチンを接種した（サイクル1、1日目）。 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンに使用される不活化ウイルス ワクチンは許可されます。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
28. RBVに関連する溶血性貧血のため、重大なまたは不安定な心臓病の病歴を持つ被験者は除外されます。 -冠動脈疾患または狭心症が証明されている被験者。
29. -治験薬の初回投与から14日以内に、以前の第一選択治療を受けました。
30. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
31. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。