Mejora de la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado e infección crónica por el virus de la hepatitis C con terapia antiviral de acción directa

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el paciente debe:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. Tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de CHC (los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles) según el informe patológico.
5. Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales curativas, o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales
6. Sin tratamiento sistémico previo para CHC.
7. Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST versión 1.1.
8. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1
9. Tener un ARN del VHC detectable cuantitativo basado en la prueba COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (versión 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) en el momento de la selección.

10. Haber documentado VHC crónico GT1 a GT6, incluida evidencia de infección de genotipo mixto:

    1. Positivo para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o cualquiera de los GT del VHC anteriores al menos 3 meses antes de la detección (el ARN del VHC y el GT del VHC deben confirmarse mediante los resultados del laboratorio de detección) O
    2. Positivo para anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la selección con una biopsia hepática compatible con una infección crónica por VHC (o una biopsia hepática realizada antes de la inscripción con evidencia de enfermedad crónica por VHC, como la presencia de fibrosis) o un Fibroscan realizado dentro de 12 meses del día 1 de este estudio con un resultado de >12,5 kPa o un FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante la selección con una puntuación de ≥0,75 o aspartato aminotransferasa (AST): índice de proporción de plaquetas (APRI) de >2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior normal del laboratorio (ULN) para AST × 100 ÷ (el laboratorio central proporcionará el cálculo APRI).
11. Tener una puntuación hepática Child-Pugh A en la selección o dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Tener una evaluación de estadificación de la enfermedad hepática de la siguiente manera:

    La cirrosis se define como cualquiera de los siguientes

    1. Una biopsia de hígado realizada antes del día 1 de este estudio que muestra cirrosis (F4)
    2. Fibroscan realizado dentro de los 12 meses calendario del día 1 de este estudio que muestra cirrosis con resultado >12,5 kPa
    3. Un FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante la selección con una puntuación de ≥0,75 o una aspartato aminotransferasa (AST): índice de proporción de plaquetas (APRI) de >2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior normal del laboratorio (ULN) para AST × 100 ÷ (el laboratorio central proporcionará el cálculo APRI).

    La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

    1. Biopsia de hígado realizada dentro de los 24 meses del día 1 de este estudio que muestra ausencia de cirrosis
    2. Fibroscan realizado dentro de los 12 meses del día 1 de este estudio con un resultado de ≤12,5 kPa
    3. Una puntuación de Fibrosure (Fibrotest) de ≤0,27 o un índice de relación entre AST y plaquetas (APRI) de ≤1 durante el corte de 12,5 kPa de Screening Fibroscan tiene un valor predictivo positivo del 90 % y una sensibilidad del 95 % para ≥F3. Según el diagrama de caja y bigotes de la distribución intercuartil >12,5 kPa excluirá a la mayoría de los sujetos con fibrosis por metavir F3. En ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según los criterios anteriores, se requiere una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan, Fibrosure o Fibrotest.
13. Tener una esperanza de vida prevista de más de 3 meses.

14. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 según lo confirmado por radiología del M.D. Anderson. Las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

    Nota: se deben utilizar los mismos parámetros de adquisición y procesamiento de imágenes durante todo el estudio para un sujeto determinado.

15. Los pacientes con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva y una prueba de ADN del VHB negativa en la selección, son elegibles para el estudio.
16. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento de prueba. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

17. Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.5.3 - Anticoncepción, comenzando con la primera dosis de la terapia de prueba hasta 120 días después de la última dosis de la terapia de prueba.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

18. Estar dispuesto a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (sujetos masculinos y femeninos en edad fértil [Sección 5.5.3]). Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes:

    Método único (uno de los siguientes es aceptable):

    1. dispositivo intrauterino (DIU)
    2. vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino

    3. varilla anticonceptiva implantada en la piel

       Método combinado (requiere el uso de 2 de los siguientes):

    4. diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida)
    5. capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas)
    6. esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas)
    7. condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos)
    8. anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea Nota: La abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) se puede utilizar como único método anticonceptivo si se emplea consistentemente como el estilo de vida habitual y preferido del sujeto y si se considera aceptable por las agencias reguladoras locales y las Juntas de Revisión Institucional (IRB)/Comités de Revisión Ética (ERC). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos posteriores a la ovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    Si un método anticonceptivo mencionado anteriormente está restringido por las normas/directrices locales, entonces no califica como un método anticonceptivo aceptable para los sujetos que participan en los sitios de este país/región.

19. Los pacientes tratados con RBV deben aceptar el control de la natalidad de doble barrera desde el día 1 hasta los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia del estudio o serán excluidos de este ensayo.
20. Tener una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1. Las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.

Tabla 1:

Sistema de Pruebas de Laboratorio de Función de Órgano Adecuado Valor de Laboratorio Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100.000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

Renal

• Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × LSN O

  ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas) Coagulación
• INR o PT aPTT ≤1.5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; aPTT = tiempo de tromboplastina parcial activada; AST = aspartato aminotransferasa; EPO = eritropoyetina; TFG = tasa de filtración glomerular; INR = razón internacional normalizada; PT = tiempo de protrombina; PTT = tiempo de tromboplastina parcial; SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica; SGPT = transaminasa glutámico pirúvica sérica; ULN = límite superior de la normalidad.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente o ha participado en un ensayo de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

   Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Nota: Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un ensayo de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.

   Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un ensayo de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

2. Ha tenido sangrado por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses. A todos los sujetos se les realizará una prueba de detección de varices esofágicas, a menos que dicha prueba se haya realizado en los últimos 12 meses antes de la primera dosis de tratamiento. Si hay várices, deben tratarse de acuerdo con los estándares institucionales antes de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Los sujetos con alanina aminotransferasa (ALT) >5 × ULN en el día 1 no son elegibles para la inscripción.
4. Los sujetos con bilirrubina total (Tbil) >2,0 mg/dl en el día 1 no son elegibles para la inscripción
5. Los sujetos con ascitis o encefalopatía clínicamente aparentes, o várices no tratadas no son elegibles para la inscripción. Los sujetos con enfermedad hepática Child-Pugh clase B y C tampoco son elegibles.
6. Invasión de la vena porta en la rama porta principal (Vp4), vena cava inferior o afectación cardíaca de HCC según las imágenes.
7. Ha tenido encefalopatía en los últimos 6 meses. No se permiten sujetos que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía.
8. Tuvo un trasplante de órgano sólido o hematológico.
9. Haber recibido tratamiento sistémico previo para CHC distinto de sorafenib y/o regorafenib, o tratamiento local intercurrente para el tumor hepático entre sorafenib y/o regorafenib y el fármaco del estudio.
10. Tiene evidencia de antecedentes de hepatitis crónica activa no causada por el VHC, que incluye, entre otros, VHB activo no tratado (consulte los criterios a continuación en el criterio 27), hepatitis inducida por fármacos que no se resuelve clínicamente y hepatitis autoinmune.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba.
13. Ha recibido terapia locorregional en el hígado (TACE, TAE, radiación, radioembolización o ablación) o cirugía en el hígado u otro sitio dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La cirugía menor debe haber ocurrido al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1). Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente (es decir, Grado ≤1 o línea de base) de la toxicidad y/o complicaciones de cualquier intervención antes de comenzar la terapia.

14. Tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna adicional, excepto si el participante se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de esa enfermedad durante 5 años desde el inicio de esa terapia.

    a. Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ u otros cánceres in situ.

15. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa detectables radiográficamente (incluso si son asintomáticos y/o tratados previamente) según lo evaluado por el investigador local del sitio.
16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió tratamiento con esteroides o tiene neumonitis actual.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
18. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante, incluida la diálisis.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
20. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
21. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
23. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
24. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
26. Tiene VHB activo no tratado. Nota: La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las personas que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio. El ADN de HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc y HBV debe medirse al inicio y durante el estudio. Aquellos sujetos que son anti-HBc (+) y negativos para HBsAg y HBV DNA no requieren profilaxis de HBV pero necesitan monitorización con HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc y HBV DNA
27. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio (Ciclo 1, Día 1). Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
28. Los sujetos con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa o inestable se excluyen debido a la anemia hemolítica asociada con RBV. Sujetos con enfermedad arterial coronaria comprobada o angina.
29. Ha recibido terapia previa de primera línea dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
30. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
31. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del juicio.